В Arme de l'Air первые, по сути еще предсерийные, LeO.451 начали эксплуатировался сразу после объявления войны в составе экспериментальной эскадрильи CEAM. Осенью 1939 года они фотографировали приграничные районы Германии и объекты «Линии Зигфрида». Тогда же, в авариях, были потеряны первые машины. Первой боевой потерей стал LeO.451 №6 подполковника Жерардота, который выполнял разведывательную миссию в долине Рейна. Самолет под Ойскирхеном сбил обер-лейтенант Бертель из группы I/JG, раненый экипаж попал в плен. Далее, как уже упоминалось, новые LeO.451 начали поступать в группы 12-й бомбардировочной группировки (эскадры) - GB I/12 и GB II/12, сменив устаревшие Bloch.210. Командование планировало получить 40 машин до конца октября 1939 года, но в реальности темпы поставок сильно отставали. Тем не менее, с 13 сентября по 30 октября летчики получили 30 бомбардировщиков, в том числе и все прототипы CEMA. 4 декабря 1939 года группы GB 12 и начавшие также получать LeO.451 группы GB 31 становятся основой Учебной бомбардировочной группировки авиации Юга-Востока (GIABSE) под командованием генерала Гама (Gama). Это соединение должно было «адаптировать» современные бомбардировщики Breguet 693, Amiot 351 и Lioré-et-Olivier 451 и их экипажи к боевой службе в Метрополии и Тунисе. В Северной Африке и Леванте основу ударной авиации должны были составить машины типа В3, экспортируемые из США: Martin 167 и Douglas DB7.
Структурно группировки (groupement) LeO.451 объединяли две группы (groupe) по 13 самолетов, плюс 1 машина штаба. Позднее планировали включить еще одну группу и довести численность группировки, с учетом запасных машин, до 50 бомбардировщиков. Активизировалось обучение экипажей и механиков. Так, технический персонал боевых групп, по очереди, отправлялся в Виллакублэ для стажировки и знакомства с LeO.451, а для их оружейных техников открылись курсы в Казо. Пилоты для освоения машины и выполнения высотных полетов прибывали в Тулуз-Франказал (Toulouse-Francazal). Часть из них получили дополнительную летную практику в школе Istres на двухместных учебных самолетах Caudron Goéland. При этом более опытные летчики GB I/12 и GB II/12 были направлены инструкторами в Салон-де-Прованс, где также готовили экипажи LeO.451. Работали в войсках и опытные пилоты-испытатели SNCASE, которые, например, помогли строевым летчикам преодолеть целую серию аварий LeO.451 во время посадки. Тем временем, в GIABSE продолжали переучиваться на «ЛеО» все новые бомбардировочные группы: после GB I/31 и GB II/31 это были GB I/23 и GB II/23. Всего на 1 мая 1940 года реальная численность шести групп, вооруженных Lioré-et-Olivier 451, составляла 94 самолета. Дополнительно в GIABSE доучивались GB I/11 и GB II/11 (имели 18 машин), и приступили к «адаптации» группы GB I/25, предназначенной для Туниса.
Фактически LeO.451 вступили в войну 11 мая 1940 года, хотя до этого уже понесли ощутимые потери в различных авариях. Группы GB I/12 и GB II/12, 8 и 4 машины соответственно, должны были нанести штурмовые удары 10-кг и 100-кг бомбами по колоннам прорвавшихся немцев на шассе Маастрихт-Тонгре. Вечером 13 самолетами была проведена повторная атака. Низкая высота бомбометания - до 800 метров - предопределила большие потери групп: 1 самолет сбит и 9 получили серьезные повреждения. На следующий день 12 LeO.451 нанесли новые удары, атакуя цели на максимальной скорости. Потерь не было, но и результативность атак также была под вопросом. В дальнейшем бомбардировщики совершали групповые атаки (иногда по две) каждый день, до 20 мая, вместе с прибывшей GB I/31, сделав 128 самолетовылетов из которых в 96 случаях цели были поражены. Практически всегда приходилось действовать на малых высотах при сильном противодействии наземной ПВО немцев. Потери были соответствующие: 14 машин не возвратились с задания (по всем причинам), 2 машины не подлежали восстановлению после полученных повреждений, 12 - повреждено на земле при налетах или обстрелах, 3 - потеряно в авариях. Всего 31 самолет. Такие результаты серьезно подорвали боеспособность 6-й бомбардировочной группировки, объединившей GB I/12, GB II/12, GB I/31, GB II/31, и 22 мая она была выведена из боев, сохранив 32 LeO.451.
В течение следующих 7 дней все четыре группы LeO.451 полностью прекратили свои операции, однако об отдыхе речь не шла. Экипажи и технический персонал приложили максимум усилий для переброски еще боеготовых машин на юг Франции. Это касалось не только самолетов 6-й бомбардировочной группировки, то и тех, которые проходили ремонт или модернизацию. Кроме того ожидалось получить еще около 40 новых LeO.451 с заводов и еще 6 из Мастерской специалистов SNCASE. Впрочем, все это было лишь каплей в море - Франция стремительно катилась к своему поражению. Было решено бросить в бой все, что еще можно. Ударную группу усилили «мартовской» группой GB I/11 и 28 мая приступили к боевым вылетам, поддерживая контрудар на Сомме. Здесь хозяйничали немецкие Messerschmitt 109 и LeO.451 вновь понесли тяжелые потери. Не смотря на это, 6-я бомбардировочная группировка и группа GB I/11 продолжали сражаться и даже выполнили 4 июня бомбардировку целей на территории Германии: в Мюнхене и Аугсбурге.
Второй этап битвы за Францию начался с рассветом 5 июня. Французы отчаянно сопротивлялись, понимая, что резервов нет. Все боеспособные группы LeO.451 вновь были брошены в бой, выполняя штурмовые атаки. На этот момент имелось 58 «списочных» бомбардировщиков, из которых только 21 были готовы к боевым действиям. За две атаки 6 июня, в условиях плотного противодействия немецких истребителей, было потеряно 3 машины и еще 2 - разбились, заблудившись в темноте. Галльские пилоты чередовали ночные и дневные атаки до 10 июня. Дальше плохая погода и дезорганизация групп во время их вынужденной передислокации в попытках спастись от наступающих танков Гудериана фактически свели на нет эффективное использование немногих оставшихся LeO.451. Вечером 16 июня 6-я бомбардировочная группировка, получив 10 модернизированных бомбардировщиков из CES 2/131, располагала 46 машинами: 11 в GB I/12, 13 в GB II/12, 13 в GB I/31 и 9 в GB II/31. На следующий день маршал Петен начал переговоры о перемирии. Группы, укомплектованные LeO.451, стали готовится к перелету в Северную Африку, хотя разведывательные вылеты совершались вплоть до 24 июня.
С 28 мая по 24 июня экипажи 6-й бомбардировочной группировки выполнили 186 боевых вылетов, из которых 121 достиг запланированной цели. За этот период 15 машин не возвратились с задания (по всем причинам), 10 машин не подлежали восстановлению после полученных боевых повреждений, 4 - потеряно в авариях. Всего 29 самолетов. Это означало, что в среднем 12,6% всех машин, атаковавших цель, было потеряно. При этом в 6-й бомбардировочной группировке оставалось 55 LeO.451, в том числе 4 в Алжире. Впрочем, под конец войны не только это соединение использовало «ЛеО». Группа GB I/11 получила новые самолеты 18 мая на базе Мариньи-ле-Гран. Сюда трехмоторным D.338 авиакомпании Air France перебросили технический персонал, чтоб приступить к освоению техники не дожидаясь прибытия основных тылов группы. Поначалу подразделение преследовали неудачи: один LeO.451 был отправлен на ремонт после пожара двигателя, еще один пострадал на посадке, а в ночь с 23 на 24 мая поврежденный Bloch.210 врезался в стаявшие на аэродроме бомбардировщики, выведя из строя два LeO.451. Группа лишилась четырех бортов, даже не ступив в бой! Активные действия начались только 26 мая.
Утром 28 мая GB I/11 присоединилась к 6-й бомбардировочной группировке, имея на бумаге 11 машин, из которых только 5 были готовы к боевым вылетам. С 28 по 31 мая группа участвовала в атаках на немецкие колонны и мосты на Сомме, понеся при этом тяжелые потери. Довершил разгром налет He.111 и Me.110 на базу GB I/11 в d'Etampes, во время которого было уничтожено и повреждено 6 LeO.451. Группа была отведена в тыл, номинально образовав с GB II/23 7-ю бомбардировочную группировку. Ее экипажи совершили несколько парных полетов, в том числе ночных, но 13 июня они были прекращены. Через четыре дня, располагая 6 бомбардировщиками, группа получила приказ перелететь в Северную Африку. Это было выполнено к 19 июня. Здесь следует отметить, что GB I/11 практически не получала пополнений в личном составе и нехватка персонала постоянно мешала использовать имеющиеся LeO.451 в течение всего периода боев. Всего было выполнено 33 самолета-вылета, в том числе 7 ночных, ценой потери 9 самолетов, 24 убитых и 8 раненых членов экипажей.
Еще одной частью, успевшей получить LeO.451 стала группа GB II/23. К 4 июня она располагала 13 машинами и вошла в состав 7-й бомбардировочной группировки, вместе с GB I/11. Несколько дневных и ночных операций закончились большими потерями - 6 бомбардировщиков, 7 убитых и 7 раненых членов экипажей. 17 июня был получен приказ перебазироваться в Северную Африку. Эвакуация длилась до 25 числа, причем свободные пилоты GB II/23 «подбирали» все доступные самолеты, собрав в результате на аэродроме Орана 15 боеспособных машин. На Альпийском фронте задействовали только одну группу LeO.451 - GB II/11. Свои 15 «ЛеО» она получила только 10 июня, при этом сохранив на вооружении имевшиеся 6 бомбардировщиков Bloch.210. Интересно, что первый вылет, в ночь с 13-го на 14-е июня, был выполнен именно на последних: четверка «чемоданов» атаковала железнодорожную станцию к северу от Савоны. Плохая погода над Альпами продолжала мешать полетам LeO.451, пока 18-го числа не поступил приказ передислоцироваться в Блиду (Северная Африка). Этой авиабазы достигло 14 машин, а еще 3 LeO.451 плюс 2 Bloch.210 пришлось оставить в Авиньоне по технически причинам. При этом восемь экипажей вернулись во Францию и успели получить из CES 2/131 еще 5 бомбардировщиков, но не успели до подписания Перемирия отступить из метрополии.
Что касается группы GB I/25, то она до конца войны так и не стала боеспособной, хотя ее отдельные наиболее подготовленные экипажи выполнили несколько полетов, атаковав аэродромы Нови-Лигуре и Турина. Перед перемирием эта группа была передислоцирована в Ле-Бате (Тунис), располагая 9 машинами. Ее экипажи сразу же были отправлены во Францию, где успели получить еще 6 бомбардировщиков. Похожая ситуация сложилась и в группе GB I/23, заканчивающей обучение в составе GIABSE. Ей было выполнено несколько миссий по бомбардировке целей в Италии, после чего последовало распоряжение перебраться в Северную Африку. Туда добралось 5 LeO.451, а еще 2 застряли в Авиньоне. К этому следует добавить, что бомбардировщики морской авиации (1 модификации «М» и 16 стандартных, в том числе 6 в Касабланке) так и не успели подготовиться к боевой работе до подписания Перемирия и остались в Йере или Сен-Рафаэле. Битва за Францию закончилась, и можно было подвести не очень утешительные итоги.
Достаточно сложно установить точную цифру общего числа официально выпущенных на четырех заводах LeO.451: официальный учет прекратился 10 июня 1940 года на 403 единицах. В войска, то есть EAA 301 и DMAM, попало 356 машин до июня 1940 года и всего 448 по состоянию на 9 октября того же года. Всего же до и во время войны изготовлено 507 экземпляров LeO.451 (+ 1 LeO.451М): 274 в Виллакублэ, 99 Амберие, 57 в Бугене и 77 в Мариньяне (без учета 1 машины модификации «М»). Из них, после завершения боевых действий, 102 боеготовых бомбардировщика оказалось в Марокко (+ 6 морских в эскадрилье 1В), 57 - в Алжире и Тунисе, 72 осталось в метрополии. Всего же войну пережили, в разном состоянии, 367 самолетов, 197 из которых оставались во Франции. Еще 60 LeO.451 оказались на оккупированной территории, 2 были интернированы в Испании, а 80 - потеряны в боевых операциях (несмотря на «округленные» цифры они являются точными, подкрепленные соответствующими серийными номерами машин). У тех «ЛеО», что оказались под контролем немцев, история сложилась по-разному. Одни были практически полностью целы, например, как 17 самолетов в Бугене, у которых были демонтированы только топливные баки, или 10 единиц подготовленных для перелета в Африку из Бордо, но для которых не нашлось экипажей. Другие были полностью уничтожены на момент захвата врагом - например, 2 машины сожжены французами в Шатодуне и 1 в Коньяке.