Эффективность препаратов для лечения COVID-19. Надежды и реальность
С Нобелевских высот возвращаюсь на «землю». Правда, остался неосвещённым интересный сюжет. Чарльз Райс (Charles M. Rice) - один из лауреатов Нобелевской премии 2020 за открытие вируса гепатита C к этому открытию прямого отношения не имеет. Но премию действительно заслуживает... Но об этом как-нибудь в другой раз.
Заболеваемость COVID-19 растёт. Будет или не будет «вторая волна» уже не обсуждается. Вопрос теперь в том, насколько она будет высокой и продолжительной. Так что самое время посмотреть, появились ли средства борьбы с COVID-19, эффективность которых доказана научно. В этом посте ограничусь несколькими лекарственными препаратами, на которые возлагались большие надежды. Буду краток, подробности в цитируемых оригинальных статьях.
Гидроксихлорохин
На этот довольно старый противомалярийный препарат (который «по совместительству» используется для лечения красной волчанки, ревматоидного артрита и некоторых других ревматологических заболеваний) поначалу возлагали большие надежды. Повод для таких надежд дали результаты «наблюдательных» клинических исследований. Но они были проведены без адекватного контроля на небольшом числе пациентов. «Масла в огонь» подлил президент Трамп, который лично поучаствовал в продвижении этого препарата для лечения и профилактики COVID-19. Продажи гидроксихлорохина выросли в сотни раз, цены тоже подросли. Это было плохой новостью для больных, действительно нуждающихся в регулярном приёме гидроксихлорохина. По мере накопления данных клинических испытаний становилось всё более и более ясным, что гидроксихлорохин при лечении COVID-19 неэффективен. От использования этого препарата отказались страны ЕС, Соединённое Королевство, США. Отозвал свои рекомендации и ВОЗ. Я об этом несколько раз писал. Не буду перегружать ссылками. Казалось бы, гвоздей в крышке гроба гидроксихлорохина уже предостаточно. Но нет, сейчас забит ещё один, похоже, последний - вчера (8-10-2020) в New England Journal of Medicine опубликованы результаты достаточно большого клинического испытания гидроксихлорохина с рэндомизированным контролем. Сравнивались результаты лечения гидроксихлорохином (1561 больной) и стандартного (3155 больных). Это клиническое испытание проводилось в Соединённом Королевстве в рамках большого испытания RECOVERY (оригинал статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022926). Лечение гидроксихлорохина в рамках этого испытания было прекращено 5-6-2020 в связи с его очевидной неэффективностью. Этим объясняется различия в размере групп. График, приведённый ниже, наглядно иллюстрирует «проигрыш» гидроксихлорохина. По оси Y накопленный процент смертности, по оси Х дни после входа пациента в испытания. Коричневая линия - лечение, включающее гидроксихлорохин; чёрная линия - такое же лечение без гидроксихлорохина.
Как видно из графика смертность в группе без гидроксихлорохина, начиная с 4 дня все время была ниже таковой в группе гидроксихлорохина, правда, эта разница не достигала уровня статистической значимости. Но вывод о бесполезности гидроксихлорохина был очевиден. Гидроксихлорохин проигрывал стандартному лечению и по другим показателям (% выписанных больных, % больных, которым потребовалась инвазивная кислородная терапия).
Ремдесивир
Среди противовирусных препаратов на ремдесивир возлагались наибольшие надежды. Ремдесивир является ингибитором ключевого для РНК-содержащих вирусов фермента - РНК-зависимой РНК полимеразы. Этот препарат очень эффективно тормозит репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Больших надежд ремдесивир не оправдал, но и совершенно бесполезным не оказался. Несмотря на довольно скромные данные об эффективности ремдесивира, его использование было разрешено FDA, правда, на временной основе и с рядом условий. Об этом подробнее можно прочесть здесь: https://prof-afv.livejournal.com/19745.html. Сегодня (9-10-2020) в New England Journal of Medicine опубликованы окончательные результаты клинического испытания ремдесивира. Это были рэндомизированные испытания с плацебо, двойным слепым контролем, на довольно большом количестве больных (в группе ремдесивир - 541 пациент, в группе плацебо - 521 пациент). Помимо препарата или плацебо все больные получали стандартное лечение. Оригинал статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764. Окончательные результаты, в целом, соответствуют выводу, сделанному на основании предварительных результатов. Ремдесивир работает лучше, чем плацебо, но смертность достоверно не снижает. Преимущество ремдесивира хорошо видно на графике. По оси Y доля выздоровевших пациентов, по оси Х, дни после входа пациента в испытания. Синяя кривая - ремдесивир, коричневая - плацебо. Закрашенное бледными тонами - 95% доверительный интервал в каждой точке.
«Выигрыш» ремдесивира проявляется в сокращении срока выздоровления до 10 дней (доверительный интервал 9-11 дней) с 15 дней в группе плацебо (доверительный интервал 13-18 дней). Это различие статистически высоко значимо (р меньше 0.001). А вот смертность, хотя и была меньше в группе ремдесивир, чем в группе плацебо (6,7% против 11,9% на 15 день и 11,4% против 15,2% на 29 день), но различия до уровня статистической значимости не дотянули. Частота побочных эффектов в группе ремдесивир была даже ниже, чем в группе плацебо. Итак, вывод по ремдесивиру - чуда не совершает, но не бесполезен.
Блокатор рецептора для интерлейкина-6 (IL-6)
«Цитокиновый шторм» из профессионального термина превратился в медийный штамп. Однако, что это понятие значит, применительно к COVID-19, далеко от ясности. Более того, последнее время даже само существование «цитокинового шторма» при COVID-19 ставится под сомнение. В частности, установлено, что концентрация интерлейкина-6 (IL-6) у больных тяжёлым COVID заметно не повышается (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770484 ). А на блокировку IL-6 «таргетными препаратами» возлагались большие надежды. Наиболее известный из таких препаратов это тоцилизумаб (tocilizumab) - блокатор рецептора для IL-6 на основе гуманизированных моноклональных антител. В отношении этого препарата были сообщения о его клинической эффективности. Но исследования эти были проведены на небольшом числе больных и без адекватного контроля. Последующие полноценные клинические испытания этого препарата не подтвердили его клинической эффективности. Эти испытания проводились производителем тоцилицимаб - фармгигантом Roche. Так что предвзятость (в сторону занижения эффективности) заподозрить трудно. Подробного отчёта об этих испытаниях пока нет. Есть только ссылка в Lancet на заявление Roche (https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30706-4/fulltext )
Дексаметазон
Так есть ли что-то, что работает? Как ни странно, вопреки первоначальному мнению экспертов и рекомендациям ВОЗ (ныне отменённым), оказалось, что неплохо работают «старинные» противовоспалительные /иммуномодулирующие препараты - глюкокортикоидные гормоны, прежде всего дексаметазон (dexamethasone). Я об этом уже писал ( https://prof-afv.livejournal.com/24752.html). Сейчас появились новые дополнительные данные. В хорошо отконтролированном британском клиническом испытании RECOVERY было установлено, что подключение дексаметазона к стандартному лечению снижает смертность на 35% у больных на ИВЛ и на 20% у больных на неинвазивной кислородной терапии. (https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30706-4/fulltext) . Пока, это лучшее из того, что испытано в достаточно объёмных и адекватно отконтролированных клинических испытаниях.
(с) Проф_АФВ