Статья о ГамКовидВак в Lancet. Часть 1 - иммуногенность
О том, что научную публикацию результатов клинических испытаний ГамКовидВак можно только приветствовать, и что авторов нужно с этим поздравить во вчерашнем посте ( https://prof-afv.livejournal.com/40081.html).
Теперь более конкретно о содержании статьи. В ней нет ничего о «доказанной эффективности» этой вакцины в смысле способности защитить тех, кто ею проиммунизирован от инфекции SARS-CoV-2 или КОВИД. В статье представлены данные об иммунных ответах, антительных и клеточных, на два вакцинных препарата («жидкий» и «сухой») и побочных эффектах, развивающихся после вакцинации. Первое принято называть испытанием на иммуногенность, а второе на безопасность.
Иммуноген
Начну с «активного начала» ГамКовидВак - компонента, иммуногенность которого, предположительно, должна обеспечить протективные иммунные ответы. Логично назвать его иммуногеном.
Таковым у ГамКовидВак, является полноразмерный белок S вируса SARS-CoV-2. Но в вакцине присутствует не сам белок, а ген его кодирующий, который «вставлен» в аденовирусный вектор. К сожалению, детальные характеристики этого гена и его продукта в статье отсутствуют. Складывается впечатление, что в качестве коронавирусной «вставки» использован природный ген белка S. Если так, то это не оптимальный вариант. Уже установлено, что эпитопы, ответственные за нейтрализацию вируса, лучше всего сохраняются не в природном белке S, а в генно-инженерно модифицированном варианте. Об этом подробнее можно прочесть здесь: https://prof-afv.livejournal.com/34934.html . Это учли несколько других разработчиков вакцин. Но, как гласит известная поговорка: «Неважно какого цвета кошка, важно чтобы она мышей ловила». В статье доказано, что тот вариант S-белка, который реализован в ГамКовидВак, способен вызвать выработку нейтрализующих антител. Окажется ли этого достаточным для протективной эффективности, это уже другой вопрос.
Иммуногенность
Прежде всего, в очередной раз, хочу подчеркнуть, что иммуногенность экспериментальной вакцины не означает автоматически, что она окажется протективной, т.е. способной защитить. Иммунный ответ на вакцину может оцениваться по множеству параметров и они различаются по степени информативности. Для примера, при исследовании антительного ответа на вакцину на стадии разработки, наиболее информативными являются «нейтрализующие антитела». Объясняется это тем, что в отношении нейтрализующих антител известно, что они не только связались с соответствующим вирусным антигеном, но и что это связывание привело к «обезвреживанию» вируса (правда, in vitro). А вот в отношении антител, определяемых иммуноферментным методом (ИФА) известно лишь то, что они способны связываться с соответствующим антигеном и неизвестно, как скажется на «судьбе» вируса это связывание. Наличие нейтрализующих антител у вакцинированных не гарантирует протективный эффект вакцины, но, несомненно, их прогностическая ценность в этом смысле существенно выше, чем у «связывающихся антител» (biding antibodies), определяемых ИФА.
Данные, представленные в статье, достаточно убедительно демонстрируют, что двукратная иммунизация ГамКовидВак (первая на основе вектора аденовируса человека 26-го типа и вторая на основе аденовируса человека 5-го типа) обеспечивает выработку антител против белка S вируса SARS-CoV-2 у 100% испытуемых, независимо от того какой вариант вакцины использовался. Однократная иммунизация оказалась недостаточной. Каждая из групп, в которых была проведена двукратная иммунизация, состояла из 20 человек. Группы небольшие, меньше, чем у других разработчиков вакцин, завершивших Фазу 1-2 испытаний. Но основной вывод под сомнение это не ставит. Проблема в другом. К сожалению, авторы статьи, на мой взгляд, напрасно, обозначили как «первичный исход» (главная характеристика антительной иммуногенности) титры «связывающихся антител», а не титры нейтрализующих антител. Это позволило им сделать вывод о том, что титры антител у вакцинированных выше, чем титры таких же антител у выздоровевших от КОВИД. При этом был как бы «уведён в тень» тот факт, что титры существенно более важных нейтрализующих антител у вакцинированных и выздоровевших были в среднем одинаковы. Разумеется, эта подмена видна специалистам. Вообще, в части сравнения титров антител (как связывающихся, так и нейтрализующих) у вакцинированных и переболевших есть вопросы. Во-первых, в группу выздоровевших не вошли те, кто перенёс КОВИД в тяжёлой форме. А ведь, в среднем, чем тяжелее КОВИД, тем выше титры антител. Такое сравнении средних титров у вакцинированных и переболевших это немножко «игра в поддавки». Во-вторых, из теста статьи неясно, проводилось ли сравнение титров антител у вакцинированных и выздоровевших «бок-в-бок». Создаётся впечатление, что определение антител у выздоровевших было отдельным большим исследованием (протестировано 4817 человек). Если это так, то даже несмотря на большой объём выборки, такое сравнение некорректно. Есть и другие «огрехи» в данных по антительным ответам. В частности, в статье отсутствует информация о специфичности и чувствительности ИФА тестов, которые были использованы для определения «связывающихся» антител против белка S и его фрагмента RBD. Отсутствуют и данные о чистоте этих антигенов, что важно для оценки специфичности тест-систем. Но, повторяю, наличие нейтрализующих антител, доказывает специфичность антительного иммунного ответа. А его сравнительные количественные оценки, это уже другая проблема.
Помимо данных по антительной иммуногенности в статье представлены и результаты исследований клеточных иммунных ответов на ГамКовидВак. Хотя авторы и выявили Т-клеточные иммунные ответы на вакцинацию, эти данные выглядят менее убедительно, чем данные об антительных ответах. Дело в том, что были использованы устаревшие и довольно «грубые» методы оценки Т-клеточных ответов. Один из основных вопросов,- в какую сторону сдвинут баланс Т-клеточных ответов, Th1 или Th2 - остался без ответа. Первый вариант это хорошо, второй - плохо (сдвиг в сторону Th2 указывает на повышенную вероятность иммунологического усиления). Авторы понимают недостаточность имеющихся у них данных и оговаривают это в статье. Правда, в статье есть «намёк» на то, что Т-клеточный ответ «хороший» - у вакцинированных повысилась продукция интерферона-гамма. Но, пока, это не более чем намёк.
Этот пост уже довольно длинный и непростой для восприятия. По данным, опубликованным в статье, остаётся ещё два вопроса, на которых я хотел бы остановиться:
1) антитела против аденовирусов человека и их возможная роль
2) частоты «побочек» и степень репрезентативности в испытаниях на безопасность.
Об этом в следующем посте. Постараюсь не затягивать, но в выходные не гарантирую.
(с) Проф_АФВ