Вакцина против COVID центра им. Гамалея. Что известно, а что нет
Среди российских разработок вакцин против COVID-19 наиболее продвинутой (в смысле уровня клинических испытаний) является вакцина Гам-КОВИД-Вак (Gam-COVID-Vac), разработанная в Центре им. Гамалея. Объявлено, что испытания этой вакцины-кандидата успешно завершены как на безопасность, так и на иммуногенность (комбинированная Фаза 1-2 клинических испытаний) и что соответствующее «досье» передано в МЗ для государственной регистрации. Судя по заявлениям официальных лиц, после того, как Гам-КОВИД-Вак получит регистрацию, будут проводиться «пост-регистрационные испытания» на добровольцах из групп повышенного риска (сотрудниках медицинских учреждений и школ).
Что это значит? Постараюсь донести, как понимаю это я (профессиональный вирусолог), какие вопросы и в каком контексте у меня возникают. Хочу подчеркнуть, что это моя личная точка зрения, не претендующая на то, что она «единственная верная» (более развёрнуто в «Авторской декларации» в конце поста).
Общая «конструкция» Гам-КОВИД-Вак
Эта вакцина-кандидат предполагает двукратную иммунизацию (схема prime-boost) нереплицирующимися вирусными векторами на основе аденовирусов человека, в которые «вставлен» ген, кодирующий белок S (синоним SPIKE) SARS-CoV-2. Информация о том, на основе каких именно аденовирусов человека сделаны эти векторы, есть на сайте ClinicalTrials.gov. Это американский правительственный сайт, на котором «регистрируются» клинические испытания. Для американских разработчиков лекарств и вакцин анонсирование клинических испытаний на этом сайте обязательно. Для клинических испытаний, проводимых в других юрисдикциях, это добровольно, но спонсоры клинических испытаний вне США, как правило, «обозначают» свои испытания на этом сайте. Процедура «регистрации» клинического испытания на ClinicalTrials.gov чисто заявительная, т.е. нужно просто заполнить форму и всё. На страницах, посвящённых клиническому испытанию (Фаза 1-2) Gam-COVID-Vac (посмотреть можно здесь: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04436471 и https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04437875), помимо прочих деталей указано, что для 1-й иммунизации основой вектора вакцины является аденовирус человека 26-го типа, а для 2-й иммунизации это аденовирус человека 5-го типа. Оба испытания проводились с использованием одних и тех же препаратов, но в разной форме - без лиофилизации (испытание на базе госпиталя им. Бурденко) и с лиофилизацией (испытания на базе клиники медуниверситета им. Сеченова).
Какой именно аденовирус человека является основой вакцинного вектора важно. У многих людей есть антитела против различных аденовирусов человека. В том случае, если они направлены против того же типа аденовируса, из которого сделан вектор, иммуногенность вакцины снижается. Антитела против аденовируса человека 5-го типа встречаются значительно чаще, чем антитела против аденовируса человека 26-го типа. Подробнее об этой проблеме здесь: https://prof-afv.livejournal.com/34647.html. В контексте данного испытания необходимо знать у какого процента испытуемых до первой вакцинации были антитела против аденовирусов 26-го и 5-го типов и была ли разница в иммуногенности вакцины у тех, кто имел такие антитела и тех, кто их не имел.
Какой антиген SARS-CoV-2 закодирован в Гам-КОВИД-Вак?
Если вакцина сделана на основе вирусного вектора, собственно вакциной против SARS-CoV-2/ COVID-19 её делает «вставка» - встроенная в вектор генетическая информация SARS-CoV-2. При введении такой вакцины в клетках человека помимо белков вектора экспрессируется белок, кодируемый вставкой. В идеале этот белок должен максимально точно воспроизводить конфигурацию тех эпитопов, которые важны для протективного иммунного ответа. Что это за белок в случае Гам-КОВИД-Вак? В период, когда была начата работа над этой вакциной, у её разработчиков, как и у всех других разработчиков высокотехнологичных вакцин, вариант был только один - гликопротеин S (белок S или SPIKE). Но в рамках этого варианта возможны различные конкретные решения - цельный белок S или его фрагменты (RBD, S1); природная аминокислотная последовательность или с «генно-инженерными» модификациями. Подробнее можно прочесть в этом посте: https://prof-afv.livejournal.com/34934.html. Доступные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оптимальная вставка должна кодировать белок, который в клетках его синтезирующих принимает pre-fusion конфигурацию и «собирается» в тример («трилистник», состоящий из 3-х идентичных молекул белка S). В такой конформации в наилучшем виде будут сохранены эпитопы, индуцирующие нейтрализующие антитела. Для всех, за исключением Гам-КОВИД-Вак, высокотехнологичных вакцин-кандидатов против COVID-19 информация о характеристиках белка, кодируемого вставкой, опубликована (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/35089.html). Почему такой информации нет о варианте белка S Гам-КОВИД-Вак непонятно. Секретить здесь, на мой взгляд, нечего, во всяком случае, на том уровне детализации, который демонстрируют китайские, британские и американские коллеги.
На какие вопросы ответили, а на какие нет, клинические испытания Гам-КОВИД-Вак?
Научная оценка результатов этих испытаний станет возможной только после детализированной публикации их результатов. Пока этого не произошло. Это контрастирует с ситуацией по всем другим вакцинам-кандидатам, завершившим фазу 1-2 клинических испытаний. Детальные данные об этих испытаниях опубликованы в самых авторитетных научных журналах.
Согласно информации в СМИ, исходящей от разработчиков, вакцина Гам-КОВИД-Вак «безопасна» и «иммуногенна». Что скрывается за этими утверждениями?
Начну с безопасности. Если под безопасностью понимать отсутствие тяжёлых осложнений и, тем более, летальных исходов сразу же после вакцинаций и в период 1-2 месяца после них, то нет сомнений в том, что вакцина безопасна. Правда, если быть строго научным, то этот вывод должен быть с оговоркой - отсутствие тяжёлых побочных эффектов, частота которых выше приблизительно 1%. Действительно, не нужно быть специалистом, чтобы понять, что испытания менее чем на 100 добровольцах не могут выявить побочные эффекты, которые встречаются с частотой значительно ниже 1%. Но вполне резонным будет вопрос, а разве возможна Фаза 1 клинических испытаний (безопасность) на тысячах волонтёров? Так где-нибудь делают? Нет, собственно Фазу 1 на тысячах испытуемых не делаю нигде. Но далее следует фаза 2 (иммуногенность) и это добавляет сотни испытуемых. А фаза 3 (протективная эффективность) уже проводится на тысячах. Таким образом данные о безопасности накапливаются не только в ходе Фазы 1, но и в ходе Фаз 2 и 3. Но в случае Гам-КОВИД-Вак, как и для других «продвинутых» вакцин-кандидатов против COVID-19, Фазы 1 и 2 были объединены. Получается, что по безопасности Гам-КОВИД-Вак имеются данные для схемы однократной иммунизация (Ад26), размер группы - 36 человек и для схемы двукратной иммунизация (Ад26+Ад5), размер группы 40 человек. Испытания на 76 добровольцах (а фактически два испытания, на 36 и 40 человек) масштаб, на мой взгляд, недостаточный. А что было бы достаточно? «Высеченных в камне» стандартов здесь нет. Но какие-то ориентиры дают данные клинических испытаний других ведущих разработчиков вакцин на аденовирусной платформе. Для «оксфордской вакцины» испытания на безопасность проведены на 500 добровольцах. Китайская вакцина-кандидат (вектор на основе аденовируса человека 5-го типа) испытана на безопасность на 382 добровольцах. Среди ведущих мировых регуляторных агентств требования к объёму клинических испытаний на безопасность вакцин против COVID-19 пока озвучило только FDA - минимум 3000 испытуемых, накопленных во всех трех фазах клинических испытаний.
Частый «непрямой» аргумент в пользу безопасности Гам-КОВИД-Вак, который приходится слышать, звучит приблизительно так: платформа, на которой сделана эта вакцина точно такая же, как платформа, на которой сделаны этой же командой вакцины против лихорадки Эбола и MERS (ближневосточного респираторного синдрома). Озвучивается, что в общей сложности эти вакцины были испытаны на безопасность на 5000 человек. Но с научной точки зрения, этот аргумент очень слабый. Ведь побочные эффекты вакцины определяются не только реакцией организма на аденовирусные компоненты вакцины, но и специфической реакцией на белок, кодируемый вставкой. Иначе зачем вообще проводить испытания на безопасность различных вакцин на одной и той же платформе? Испытать один раз одну вакцину, и далее, по умолчанию, считать все остальные вакцины на этой платформе безопасными? Это нонсенс. Реакции на специфический компонент вакцины могут быть различными. Например, аутоиммунными или это может быть столь бурно обсуждаемый эффект «антитело-зависимого усиления» (ADE). Кстати, опасность ADE (точнее реакций на вакцинацию, приводящих не к защите от заболевания, а к усилению его тяжести), на мой взгляд, сильно преувеличена. Но это моё мнение, а может быть и противоположное. Ответ на то, будет или не будет «усиление», могут дать только клинические испытания, Фаза 3. Только на этой фазе испытаний можно установить приводит ли иммунный ответ, вызванный вакциной, к защите или усилению.
Есть ещё одно обстоятельство, которое вызывает у меня вопросы в связи с упоминанием 5000 испытуемых. В единственной публикации о вакцине против лихорадки Эбола (Фаза 1-2) количество испытуемых было 84 человека (оригинал статьи здесь: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2016.1238535 ). Публикаций о клинических испытаниях аналогичной вакцины против MERS вообще нет. Если её испытывали на людях в России, то это очень странно. Ведь MERS являлся проблемой только для Саудовской Аравии. Практически все заражения этим вирусом связаны с контактами с верблюдами. В человеческих популяциях этот вирус не «укореняется».
Многочисленные вопросы возникают у меня и по оценке иммуногенности Гам-КОВИД-Вак и, особенно, по предстоящим клиническим испытаниям протективной эффективности этой вакцины-кандидата. Но пост уже довольно длинный. На этом сегодня остановлюсь. Если увижу интерес к подобному разбору доступной информации, продолжу.
(с) Проф_АФВ
Авторская декларация
· выражаю только своё мнение
· не претендую на истину в последней инстанции
· не ангажирован - у меня нет бизнес и других «конфликтов интересов»
· пользуюсь надёжными научными источниками информации и оцениваю эту информацию критически
· выражаю мнение только относительно медицинских аспектов эпидемии и только смыслов, а не конкретных лиц, высказывающихся на те или иные тему
· если прогнозирую, то это лишь моя оценка наиболее вероятного развития того или иного аспекта эпидемии, не более