Вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19. «Аденовирусные платформы» - что это?
Вакцины-кандидаты, дошедшие до Фазы 3 клинических испытаний, сделаны на одной из следующих платформ:
1) цельный убитый вирус
2) мРНК/липосомы
3) нереплицирующиеся аденовирусные векторы
У каждой из платформ есть «семейные» достоинства и недостатки. Для того чтобы ориентироваться в потоке информации о вакцинах против COVID-19, необходимо хотя бы в самых общих чертах понимать, что скрывается за словами «вакцина сделана на такой-то платформе». При этом надо иметь в виду, что многое зависит и от «индивидуальности» конкретного применения платформы. Но это уже требует более глубокого погружения в материал. Поскольку российские вакцины-кандидаты, дошедшие до клиничеких испытания, по сообщениям в СМИ, сделаны на «аденовирусных платформах», логично начать с них. Что я и делаю в этом посте.
Коротко об аденовирусах
«Симпатяга» на рисунке ниже это аденовирус - реальные вирусные частицы (синоним - вирионы) и модель. На мой вкус, они самые «фотогеничные» среди вирионов различных вирусов человека и животных. Кстати, под электронным микроскопом все аденовирусы выглядят одинаково.
Обратите внимания на высокоупорядоченную, симметричную форму вирионов (это идеальный многогранник с 20-ю треугольным гранями - икосаэдр). Из каждой вершины многогранника (всего их 12) «торчит» длинный отросток похожий на барабанную палочку (он называется «файбер»). Они легко отрываются от вирионов (на рисунке файберы видны между вирионами). Именно файбер является «якорем», с помощью которого аденовирусы «швартуются» к клетке, связываясь с рецептором. Для разных аденовирусов клеточные рецепторы разные. Внутри вириона находится геномная ДНК - у аденовируса она двунитчатая и линейная. У некоторых читателей в этом месте может возникнуть вопрос - зачем упоминать, что ДНК аденовируса двунитчатая, ведь все же знают, что ДНК это «двойная спираль» - получается типа «масло масленное». Дело в том, что в царстве вирусов есть немало странностей. В частности, ДНК здесь бывает однонитчатой, а РНК двунитчатой. В детали углубляться не буду.
По величине вирионов и генома аденовирусы «середнячки» - не маленькие, но и не очень большие (длина геномной ДНК 30-35 тысяч пар оснований). В геноме аденовирусов (как, впрочем, и других вирусов) закодированы два типа белков - структурные (те, из который постоен вирион) и неструктурные (те, которые необходимы для репликации вируса, но в состав вирионов не включаются - «мавр сделал своё дело и может уйти»). Для того чтобы превратить обычный аденовирус в вектор для доставки тех или иных генов, с ними проделывается следующий «фокус». Некоторые гены неструктурных белков удаляются (минимум один, но можно и больше). На их место вмонтируется вставка - ген, который вектор должен доставить в клетки. В специальных клеточных культурах можно получить «урожай» аденовирусных вирионов, несущих эту вставку. Подчеркиваю, это можно сделать только в особых, специально сделанных для этой цели культурах клеток in vitro. По внешнему виду «рукотворные» вирионы ничем не будут отличаться от природного аденовируса. Они будут способны швартоваться на те же клетки, проникать внутрь клеток и запускать в них синтез, закодированных в геноме белков, включая белок, кодируемый вставкой. Иммунная система будет распознавать все эти белки, включая кодируемый вставкой, и реагировать иммунными ответами разных типов. Но, в отличие от природного вируса, искуственный вирус не будет давать потомства . Поэтому он называется нереплицирующимся. Дело в том, что для размножения внутри обычных клеток вирусу необходимы те неструктурные белки, гены которых были удалены из генома искусственного вируса (вектора).
Аденовирусные векторы и генная терапия
Первые аденовирусные векторы для доставки генов были сделаны давно. Точно не помню, но в начале 1990-х они уже были. Первоначально, нереплицирующиеся вирусные векторы пытались использовать для генной терапии моногенных наследственных заболеваний. Это когда болезнь вызывается дефектом единичного гена и делается попытка «пересадки» нормальной копии этого гена. Эти исследования вышли на уровень клинических испытаний, но в 1999г. произошла трагедия - умер ребёнок, получивший генную тепапию нереплицирующимся аденовирусным вектором (с «правильной» копией гена, который у ребенка был дефектен). К сожалению, расследование не оставило сомнений в том, что виноват был вектор - для генной терапии требовались очень высокие дозы вируса и воспалительная реакция на такую «перегрузку» оказалась не контролируемой. На этом генно-терапевтическая «карьера» аденовирусных векторов закончилась.
Аденовирусные векторы как платфомы для вакцин
К этому времени уже стало ясно, что добиться нормального иммунного ответа на антигены, кодируемые вставками, можно используя значительно меньшие дозы аденовирусного вектора (по сравнению с генной тепрапией). И нереплицирующиеся аденовирусные векторы обрели «второе дыхание». За последние 20 лет опубликованы сотни, если не тысячи, работ с описанием экспериментальных вакцин на основе нереплицирующихся аденовирусных векторов. Однако, до сих пор нет ни одной вакцины для профилактики заболеваний человека, которая сделана на аденовирусной платформе и успешно прошла бы клинические испытания на протективную эффективность (Фаза 3). В ветеринарии разрешена лишь одна такая вакцина - против бешенства у диких животных. Тем не менее, попытки «освоить» аденовирусные векторы не прекращаются. Они идут по нескольким направлениям. Если не вдаваться в детали, то основное различие между ними это «происхождение» вектора - от аденовируса человека 5-го типа, аденовируса человека 26-го типа, аденовируса шимпанзе и, наиболее экзотический вариант - от аденовируса гориллы.
О плюсах и минусах различных аденовирусных платформ в следующем посте.
(с) Проф_АФВ