«Пристройки» к одному из основных препаратов против гриппа резко повышает его эффективность
Название этого препарата - занамивир/zanamivir (торговая марка - Реленза/ Relenza). Занамивир разрешен практически всеми фармрегулярами (FDA - в 1999г), широко используется, хотя и в меньшей степени, чем его «подельник» - оселтамивир/oseltamivir (торговая марка - Тамифлю/Tamiflu). У обоих препаратов один и тот же механизм действия - торможение вирусной нейраминидазы. Оба достоверно укорачивают срок выздоровления при неосложненном гриппе, при условии своевременного начала лечения. К сожалению, эти препараты, неэффективны при тяжелых случаях гриппа и не понижают частоту опасных осложнений, как, впрочем, и все другие противовирусные препараты, разрешённые для лечения гриппа. По крайней мере, нет убедительных доказательств того, что они на это способны. Есть вопросы и по их безопасности. Тем не менее, и оселтамивир и занамивир остаются основными противогриппозными препаратами прямого действия (т.е. действующими непосредственно на вирус).
И вот неожиданный поворот - продемонстрировано, что если добавить к молекуле занамивира две «пристройки» - динитрофенил/dinitrophenyl (DNP) и рамнозу/rhamnose, то это радикально меняет механизм действия и значительно повышает терапевтическую эффективность (https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408469121 ). Правда, последнее пока установлено только в экспериментах на мышах.
Вот так выглядит схематически модифицированный занамивир (рабочее название - zan-DR):
рисунок из статьи
На этом рисунке синяя фигурка это, собственно, занамивир (ингибитор нейраминидазы - лиганд специфически связывающийся с этим ферментом вируса) к которому прицеплены, через «связку» (линкер) два гаптена (D и R). Гаптенами в иммунологии называют относительно простые молекулы, которые могут специфически связываться с антителами, но сами по себе вызвать синтез антител не могут. Для того, чтобы в лабораторных условиях получить антитела к гаптенам идут на «трюк» - гаптен сначала химически привязывают к высокоиммуногенному белку (его называют белком-носителем), затем эту «конструкцию» вводят животному продуценту антител.
Но почему же были выбраны именно эти два гаптена?
Дело в том, что в крови практически всех людей есть так-называемые «естественные антитела» именно против них - анти-DNP и анти-rhamnose. Это позволило реализовать в одном препарате zan-DR два механизма действия - прямой (на вирус и экспрессирующие вирусную нейраминидазу инфицированные вирусом клетки) и непрямой. Последний связан с вовлечением в борьбу с вирусом гриппа анти-DNP и анти-rhamnose антител. Эти антитела связываются с D и R частями zan-DR, а весь этот комплекс находится в «пекле битвы» с вирусом (там, где имеются вирус-инфицированные клетки или свободные вирионы).
Таким образом, на вирусную нейраминидазу надстраивается zan-DR и на него анти-DNP и анти- rhamnose антитела. Последние ориентированы Fc фрагментом наружу (если не знаете, что такое Fc фрагментом, посмотрите здесь: https://prof-afv.livejournal.com/200148.html. Всё это схематически изображено на рисунке ниже (взят из статьи):
Но каким образом «торчащие» в местах скопления вируса Fc фрагменты способствуют его уничтожению?
На этом же рисунке показаны три «иммунных игрока» которые «привлекаются» Fc фрагментами - один из компонентов системы комплемента (C1q), клетки естественные убийцы/natural killers (NK) и макрофаги (Mo). Все они имеют рецепторы Fc. В результате запускаются каскадные процессы (СDC - complement-dependent cytotoxicity, ADCC - antibody-dependent cytotoxicity и ADCP - antibody-dependent cellular phagocytosis). Они, в конечно счете, убивают вирусы и клетки «маркированные» анти-DNP и анти-rhamnose антителами.
В теории всё выглядит замечательно. А на практике? Пока препарат zan-DR испытан только на модели лечения экспериментального гриппа у мышей, вызванного вирусами гриппа человека. Результаты впечатляющи - мало того, что zan-DR оказался в 100-10000 раз более эффективным в подавлении размножения вируса гриппа in vivo, по сравнению с занамивир, оселтамивир и балаксовир/baloxavir (о последнем подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/30588.html ), но и однократное назальное введение zan-DR спасло от неминуемой гибели 100% мышей (им была введена летальная доза вируса гриппа). Занамивир, оселтамивир и балаксовир в этом отношении были значительно менее эффективными - процент «спасённых мышей» 20%, 40%, и 60%, соответственно. При этом очевидных побочных эффектов у zan-DR обнаружено не было.
Всё это выглядит многообещающе. Сработает ли zan-DR на людях покажут клинические испытания. Они начнутся в начале 2025.
Проф_АФВ