Респираторно-синцитиальный вирус и вакцины против него
Респираторно-синцитиальный вирус/Respiratory Syncytial Virus (RSV) был открыт в 1955г и назван так, потому что в чувствительных клеточных культурах он вызывает образование синцитиев (слившихся клеток). Этот вирус по степени опасности, обычно ставится на третье место среди респираторных вирусов. В России, почему-то, RSV не на слуху у широкой публики. В меру моих возможностей я пытаюсь это компенсировать. Сейчас появился повод - «на выходе» мРНК вакцина против RSV. Об этом, очень коротко, в конце поста. Вначале же повторю вкратце чем и для кого опасен RSV.
Жертвами этого вируса, к сожалению, иногда и в прямом смысле, становятся самые маленькие и самые старые. Среди детей подавляющее большинство поражённых RSV младше 2 лет, причем, риск наибольший в первые 2-3 месяца жизни (но повышенная опасность сохраняется до 5-летнего возраста). Считается, что для лиц почтенного возраста опасность RSV значительно повышается начиная с 60-65 лет.
В тех случаях, когда инфекция RSV проявляется клинически (она может быть и бессимптомной), развивается либо ОРЗ, либо обширное воспалительное поражение дыхательных путей, вплоть до пневмонии. У детишек двух лет и младше эпицентром поражения лёгких являются очень мелкие бронхи, которые называются бронхиолами. Отсюда и названия соответствующего педиатрического заболевания - RSV бронхиолит. Как правило, детишек с бронхиолитом лечат в стационаре. Большинство выздоравливает, но случаются и летальные исходы (в США от бронхиолита умирает 100-500 детей в год). В бедных странах RSV ежегодно уносит 100-200 тысяч жизней детей до года, уступая в этом отношении только малярии.
В старшей возрастной группе такой выраженной избирательности в поражении лёгких нет. Плохой вариант когда патологический процесс захватывает нижние отделы дыхательной системы, вплоть до пневмонии (которая может быть летальной). В средней возрастной группе инфекция RSV либо бессимптомна, либо проявляется как ОРЗ.
Эффективных препаратов против RSV нет. Но, в большинстве случаев адекватное стационарное лечение, и, если необходима, интенсивная терапия, позволяют добиться выздоровления.
Уберечь детишек от заражения RSV практически невозможно. К счастью, бронхиолит развивается далеко не у всех. Более того, большинство детишек переносит встречу с вирусом относительно легко (лёгкое ОРЗ или бессимптомная инфекция). Моноклональные вируснейтрализующие антитела palivizumab (торговое название Synagis) позволяют предотвращать тяжелый бронхиолит с эффективностью в районе 60%-70%. Для этого нужно вводить palivizumab ребёнку внутримышечно, раз в месяц, в первый для него сезон RSV.
Недавно, появился пролонгированный аналог palivizumab, который называется nirsevimab (торговое название Beyfortus). Это тоже вируснейтрализующие моноклональные антитела против белка F RSV (этот белок обеспечивает слияние оболочки вируса и поверхностной мембраны клетки). Этот препарат достаточно вводить лишь один раз в начале сезона.
Вакцинация против RSV имеет сложную и полную драматизма историю. Впервые клиническое испытание вакцины-кандидата против RSV было проведено в 1965-66гг. И первый блин оказался комом, да ещё каким… Вакцина не только не защищала от бронхиолита, вакцинация утяжеляла заболевание и в двух случаях у вакцинированных детей оно закончилось летально. Так был открыт феномен «иммунологического усиления». Но это отдельная история. Вакцинное же «проклятие» довлело над этой областью почти 50 лет. Все попытки разработать вакцину против RSV заканчивались неудачей. Наконец, в 2011-2013 годах была сделано несколько важных открытий, вселивших надежду, что «проклятие» будет снято. Надежду, которая, похоже, оправдывается.
Все эти открытия касались F-белка RSV. Уже довольно давно известно, что антитела, нейтрализующие RSV, направлены против этого белка. В начале 2000-х было установлено, что есть две формы белка F - до слияния (pre-fusion) и после слияния (post-fusion). В 2011-2013гг было доказано, что большинство антител, нейтрализующих RSV, направлены против эпитопов белка F, которые имеются у него белка только тогда, когда он находится в нестабильной pre-fusion конфигурации. Далее была определена 3-D структура pre-fusion формы F белка и найден способ его фиксации в такой конфигурации (т.е. «обогащённой» нейтрализационными эпитопами). Возможность наработки стабильного белка F в pre-fusion конфигурации дала старт новому поколению вакцин против RSV. Две из них уже разрешены ведущими фармрегуляторами - ABRYSVO (Pfizer) и AREXVY (GlaxoSmithKlein).
Очень важный вопрос - кого вакцинировать против RSV? Есть три потенциальных «контингента» для такой вакцинации: 1) люди в возрасте 65 (60) лет и старше; 2) детишки в первые месяцы/первый год жизни; 3) беременные женщины. Пока вакцинация против RSV разрешена только в старшей возрастной группе.
Недавно (в середине декабря 2023г) были опубликованы результаты фазы 3 клинических испытаний мРНК вакцины против RSV, компании Moderna (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2307079 ). Вообще-то, основные данные, представление в статье были обнародованы в пресс-релизе Moderna ещё около года назад (об этом здесь: https://prof-afv.livejournal.com/137313.html ). В смысле общего вывода статья не содержит ничего нового - вакцина высокоэффективна в предотвращении поражений нижних дыхательных путей у лиц 60 лет и старше и имеет приемлемый профиль безопасности. Но бес, как известно, в деталях. А вот деталей в статье значительно больше, и некоторые из них несколько умеряют оптимизм оценок.
Тем не менее, публикация этих результатов в New England Journal of Medicine (что предполагает, строгую профессиональную экспертизу) облегчит прохождение регуляторного барьера и, скорее всего, эта вакцина (её название - mRNA-1345) вскоре будет также одобрена EMA, FDA и некоторыми другими регуляторами.
Я не вдаюсь в детали, т.к., собираюсь написать отдельный пост, в котором, на примере клинических испытаний этой вакцины, постараюсь пояснить, насколько сложными и дорогостоящими являются подобные «эксперименты» и какие неопределённости, причем, как правило неустранимые на стадии клинических испытаний, в них заложены.
Проф_АФВ