Российские моноклональные антитела против SARS-CoV-2. Что известно, а что нет
Одна из основных российских ковидных новостей последних дней в заголовке одной из популярных газет сформулирована так: «В России сделали лекарство от всех существующих штаммов коронавируса…» (https://www.kp.ru/daily/28357/4505386/ ). Речь идёт о моноклональных антителах против белка S, «сделанных» совместно сотрудниками Института молекулярной клеточной биологии сибирского отделения РАН (Новосибирск), Института молекулярной биологии им. Энгельгардта и Федерального научно-клинического центра ФМБА (Москва).
То, что такая работа проведена, может только радовать. Однако подача этой новости в СМИ, на мой взгляд, излишне бравурна и у непосвящённого читателя может сложиться впечатление, что создана «панацея» от КОВИДа. Это не так, далеко не так. Почему, постараюсь объяснить.
Начну с того, с чего начинается каждая научная статья - краткого описания, уже сделанного в этой области. За разработку препаратов против SARS-CoV-2/COVID-19 на основе моноклональных антител, взялись сразу же после обнаружения вируса. Было очевидно, что эти антитела должны быть направлены против эпитопов («элементарных антигенчиков») белка S. Каждое моноклональное антитело распознаёт один эпитоп и способно связываться с ним, с большей или меньшей прочностью «объятий»» (по-научному - аффинностью). Но у белка S есть множество эпитопов, и они неравнозначны с точки зрения «судьбы» вируса после того, как моноклональные антитела свяжутся с тем или иным из них. Связывание с одними эпитопами вызывает нейтрализацию вируса, а с другими нет. Где-то к лету прошлого года «эпитопный ландшафт» белка S был уже изучен и стало ясно в каких участках белка S располагаются «нейтрализующие» эпитопы. К этому времени в различных лабораториях были получены сотни, если не тысячи, моноклональных антител против белка S. Некоторые были не более чем инструментами анализа. У других, немногочисленных, был выявлен потенциал стать лекарственным препаратом. Какие же требования предъявляются к моноклональным антителам, претендующим на «звание» лекарственного препарата? Вкратце, на начальном этапе разработки это:
1) Связывание со «своим» эпитопом должно эффективно нейтрализовать вирус
2) Вероятность «разрушения» этого эпитопа мутациями и рекомбинациями должна быть минимальной
3) Нейтрализующая активность должна сохраняться вплоть до очень низких концентраций
4) Реакция иммунной системы на введение этих моноклональных антител должна быть минимальной
Для выполнения условия 2) эпитоп-мишень для моноклональных антител выбирается в наиболее консервативных участках белка S плюс может быть использовано не одно моноклональное антитело, а смесь антител, направленных против эпитопов расположенные в белке S достаточно далеко друг от друга.
Необходимость выполнения условия 4) отсекает все моноклональные антитела животных (к ним слишком быстро вырабатываются антитела, нейтрализующие их самих). Остаются два варианта либо человеческие моноклональные антитела (которые трудно масштабировать), либо «очеловеченные» моноклональные антитела животных (что предполагает гено-инженерную манипуляцию с заменой большей части молекулы антитела животного гомологичными «кусочками» иммуноглобулина человека), которые всё же «человеческими» не являются.
У биотехнологических компаний и фарм-гигантов (последние часто поглощают первых), преимущественно американских, есть огромный опыт в разработке лекарственных препаратов на основе моноклональных антител. Где-то в конце весны-летом 2020 доклинический этап разработки таких “анти-S” препаратов был завершен и данные о перспективных моноклональных антителах были опубликованы в научных журналах, причём, ведущих. Далее, начались клинические испытания. Лидером в этой области стала американская компания Regeneron. Их препарат (это смесь двух человеческих моноклональных антител против RBD участка белка S - casrivimab и imdevimab) была использована при лечении COVID-19 у президента Трампа (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/44610.html ). Сейчас это препарат (REGEN-COV, старое название REGN-COV2) разрешен во многих странах, включая Россию и, безусловно, является наиболее широко используемым препаратом этого типа. Однако, показания для его применения довольно узкие:
· для лечения COVID-19 у пациентов старше 12 лет и весом не менее 40кг, с лёгкими и среднетяжелыми формами заболевания и при высоком риске развития тяжёлого COVID-19; введение внутривенное. При этом не разрешено (FDA) применение REGEN-COV у госпитализированных больных COVID-19 и у пациентов с COVID-19, нуждающихся в кислородной терапии.
Эти показания выработаны на основании результатов клинических испытаний, которые не обнаружили у REGEN-COV эффективности при лечении СOVID-19, требующем госпитализации, если не сказать наоборот. Есть основания предполагать, что эффективность препаратов на основе моноклональных антител ограничена профилактикой COVID-19 (об этом подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/88957.html ) и профилактикой тяжелых форма заболевания на ранних, догоспитальных этапах.
Возвращаюсь к российским моноклональным анти-S. К сожалению, никакой научной информации о них нет. Что особенно печально в свете того, что, судя по заявлению одного из разработчиков, на лабораторном этапе они уже были сделаны летом 2020. Мне непонятно, почему до сих пор ничего не опубликовали о характеристиках этих антител. Так что приходится «дедуцировать» из отрывочных высказываний, разбросанных в СМИ.
Насколько я понимаю, речь идет о коктейле моноклональных человеческих антител против RBD белка S. Сколько их в этом «коктейле»? Против каких эпитопов белка S они направлены? «Источником» этих моноклональных антител являются В-клетки больного (или больных COVID-19), точнее их гены тяжёлых и легких цепей IgG (по-видимому, предварительно трансформированные вирусом Эпштейна-Барр). Далее на генно-инженерной/биотехнологической «кухне» (в Новосибирске) были «сделаны» клетки, стабильно продуцирующие эти моноклональные антитела. Важный вопрос - насколько высока «урожайность» этого продуцента? Далее, моноклональные антитела (по сути, это молекулы иммуноглобулина G человека, кстати, какого подкласса?) очищены. Это достаточно стандартная процедура. По-видимому, этот препарат испытан in vitro и установлено, что он может нейтрализовать различные варианты SARS-CoV-2, включая «дельту» (какой вариант нейтрализации использовали - с природным вирусом, псевдотипами?)
Допустим, что всё это так и на поставленные вопросы уже есть ответы. Лекарство готово? Увы, нет. Остаётся самое главное - клинические испытания. А до них дело пока не дошло. О том, как проводятся такие испытания, на примере очень интересных моноклональных антител против белка S (sotrovimab), в следующем посте. Если выживу - иду к стоматологу…
Проф_АФВ