Cмерти в Норвегии после иммунизации вакциной Pfizer-BNT. Факты и их контекст...
Начну с фактов, из первоисточника - пресс-релиза, опубликованного вчера Норвежским Медицинским Агентством (https://legemiddelverket.no/nyheter/covid-19-vaccination-associated-with-deaths-in-elderly-people-who-are-frail). В течение нескольких дней после 1й инъекции вакцины Pfizer-BNT зарегистрировано 23 летальных исхода. Все среди пациентов старше ( Read more... )
Дойдёт ли вводимая порция аденовирусов до кардиомицитов в каком-то ощутимом количестве (не 100 тыс. штук) при том, что они будут "цепляться" за многочисленные рецепторы (не только CAR, но и за все возможные, которые для них доступны) в тканях, причём, одних и тех же клеток - чтобы вот так поциркулировать в плазме, - я лично сомневаюсь. Их действительно может быть слишком мало для такого сценария. Нужные более конкретные выкладки. Здесь оказывается своё влияние слишком большое количество факторов, которые нужно проверить. Это уже вопрос исследований, полагаю. Но так если чисто теоретически, спекулятивно рассуждать - картинка не очень складывается. Здесь бы помогло изучение накопленного опыта по аденовирусным векторам и их введению в организм - возможно, есть какие-то конкретные работы, нужно смотреть.
Reply
Я именно по этому возмущаюсь, что гипотетически это очень даже может быть, когда вы сотю миллиардов вирионов в кровь вводите, запросто несколько миллионов кардиомиоцитов могут инфицроваться. А почему это никто не проверил, это меня и смущает
Кстати, я не знаю о существовании нейротропных аденовирусов. Все что вызывает энцефалиты, это самые что ни на есть простые аденовирусы, в т.ч. и пятый (Thomas Lion Adenovirus infections in immunocompetent and immunocompromised patients Clin Microbiol Rev 2014)
спекулировать предположениями смысла пока не вижу. Клещевой энцефалит - адаптированный к ЦНС вирус, он может пронимать либо по механизму "троянский конь" с клетками иммунной системы, либо инфицируя микрососудистый эндотелий и вызывая локальное повреждение ГЭБ (либо и то и другое сразу).
Так вы точно также и спекулируете! Неизвестен механизм, а как он там может я вам сам еще пару гипотез могу дать.
Я ратую за нормальный логичный подход: если гипотетически есть возможность убийства миллиардов клеток пусть и нереплицирующимся вирусом, надо по хорошему знать, какие клетки погибают. А на этот вопрос ответить мне, извините, никто не может.
Reply
Без предложения хотя бы гипотетического механизма - предмета для обсуждения таких сценариев всерьёз лично я со своей стороны не вижу.
Reply
Вопрос достаточно сформулировать в более общем виде: в какие клетки в принципе способен проникнуть вектор при том или ином способе введения вакцины, вызывая гибель/уничтожение этих клеток, а также масштаб этого события, и от чего он может зависеть?
Скажу сразу, что я не вирусолог, не цитолог или гистолог, не специализируюсь на теме аденовирусов и векторов на их основе, я - физиолог (в особенности ЦНС), тем не менее, данный вопрос мне видится настолько очевидным и лежащим на поверхности для любого исследователя, что невозможно представить, чтобы он был проигнорирован за всю историю существования технологии.
Тот факт, что векторы как таковые и вирусная платформа используются десятки лет для огромного количества целей в организме от трансплантологии и редактирования генома/генной терапии до моделировования неврологических заболеваний, позволяет с высокой степенью уверенности утверждать, что ответы на все эти вопросы имеются. Поэтому ваше возмущение совсем не понятно: если вы чего-то не знаете или "не нашли", это ещё не означает, что этого нет, - и странно было бы думать, что вам кто-то должен принести такие данные в готовом виде (раз уж у вас возник к ним интерес). И если вы не смогли этот интерес удовлетворить - ещё рано делать глобальный вывод в духе "никто ответить не может" (и тем более испытывать возмущение).
Я, пожалуй, смог бы получить такие данные (или найти тех, кто знает или сможет найти, обратившись к моим знакомым-биотехнологам), но пока причин для себя заниматься этими поисками я не увидел из-за одних лишь ваших соображений (почему - напишу далее).
Reply
Вы наверняка заметили, что в КИ используется определенная доза или диапазон доз вакцины - он же берётся не с потолка, а в результате оценки биологических эффектов, взвешивания величины полученной иммуногенности и максимально безопасного воздействия после проверки на животных моделях более широкого диапазона доз, с изучением действия всех компонентов вакцины (включая вектор) на органы и системы организма. И векторные технологии - это не какая-то частная первопроходческая (единственная в своём роде) коммерческая работа в духе "выпихнуть продукт на рынок любой ценой, авось пройдёт гладко", а большая тема, где работают тысячи фундаментальных и прикладных лабораторий, и их результаты находится под "перекрестным огнём" многих исследователей уже долгие годы. Повторюсь, что поставленные вами вопросы не могут не "всплыть". Аспекты воздействия вирусных векторов на организм исследуются всесторонне. Поскольку я представляю, как в целом обстоит дело в исследованиях и разработке (+ сам некоторое время работал в ДКИ), хоть многое там и не идеально и не гарантирует отсутствие локальных "просчётов" - даже несмотря на это могу сказать (относительно ваших весьма "глобальных" вопросов, просто краеугольных для введения чего-либо в организм), что ваши опасения и доводы, их оправдывающие, для меня выглядит слишком "виртуальными".
P.S. Это не аргументы "за" или "против" сомнений, а скорее научное недоумение по поводу самого вашего "подхода": того, как вы "работаете" со своими "опасениями".
Сомнения должны быть обоснованными; "я не смог найти таких данных", - извините, не тянет на серьёзное обоснование или тему для научной дискуссии.
Reply
И еще спасибо за "далеки от научно-практических работ", меня это просто умиляет :)
Могли бы с вашим "научным недоумением" и посмотреть на то, чем я по жизни занимаюсь, в т.ч. сколько у меня публикаций, циторирований и какой H-index перед тем как поучать. А то, как исследовались показатели перед регистрацией Спутника, я вам прикрепляю выписку. Ни о какой биохимии там и речи не ведется, только, простите, общий анализ крови
Или может вы знаете други вакцины двухкомпонентные которые были хорошо изучены до того как Спутников начали вакцинировать миллионы?
Они там даже штамм SARS-CoV2 используемый не указали! Очень профессионально, ничего не скажешь
Reply
Знаете, у меня нет иллюзий по поводу реального научной компетентности огромного количества "людей науки" - я ею занимаюсь, - как и общего качества большей части "исследований" (о чём вкратце уже упомянул), точнее даже, не самих исследований с формально-технической (и даже методологической) стороны, а, скажем так, "качеству научного мышления", всё это интерпретирующего... На "количество работ" и "индекс Хирша" ещё можно ссылаться в качестве производящего впечатление аргумента "диванным" экспертам, но как некий довод (интересно, к чему?) в научной дискуссии, которая претендует на формальную строгость, ссылка на некие формальные аспекты "научной продуктивности" смотрятся странно;) Вы сами-то верите в то, что сейчас привели - это был какой-то научный (не "жжшный") аргумент?... В целом извините, если задел ваше профессиональное самолюбие, но предлагаю взять себя в руки и не уходить в эту ничего не значащую реально для обсуждаемой "проблемы" плоскость.
Из ваших ad hominem (увы) "апелляций" даже не очень понятно, какого рода исследованиями вы занимаетесь и что именно публикуете (по своей сути) - т. е. каким образом упоминание этого должно было развеять мои домыслы о возможных причинах ваших аденовирусных опасений - "наука науке рознь"... Иными словами, к чему это всё было... Я вроде нигде не сомневался в вашей способности публиковать научные работы. Мы все, даже занимаясь научной деятельностью - люди, со своими эмоциями и "когнитивными искажениями", совершающими множество ошибок (но обычно мы умеем их находить и исправлять - в зависимости от собственной непредвзятости. В частности, моё рассуждение в посте выше каким-либо аргументом не являлось - о чём я предупредил, - а оно им, строго говоря, являться и не может, как сейчас и ваше). Можете рассматривать это как "мысли вслух".
Далее, я обращаюсь исключительно к логико-научной стороне ваших комментариев и рассуждений, зачем уходить от предмета обсуждения в плоскость ad hominem (и прочих формальных приёмов спора, к науке отношения не имеющих), не очень понятно. К научному обсуждению как таковому ссылки на "авторитетность" (самого себя что ли?) точно отношения не имеют. Как говорится, "узкий специалист - это человек, который знает всё большее и большее о всё меньшем и меньшем, пока не начинает знать абсолютно всё ни о чём).
Предлагаю вернутся к содержательному аспекту тезисов в моём комментарии о поспешности и некоторой "оторванности" ваших умозаключений - может слово "поспешность" "далеко идущих" выводов без отсутствия убедительных оснований вам понравится больше (уверяю вас, я не подвергаю сомнению вашу компетентность в предмете ваших собственных узкоспециальных научных изысканий, а обсуждаю конкретную проблему, точнее, гипотезу, которую вы высказали - причём в нейтральном, вероятностном ключе - о чём был постскриптум выше. Но я позволяю себе в ней усомниться).
В плоскость "они не могут представить результаты, чтобы это соответствовало научным критериям" предлагаю сейчас тоже не уходить. Оставим это для кухонных бесед, если хочется тратить время на это.
В дальнейшем я стану комментировать только утверждения, имеющие непосредственное отношение к исходному тезису. Если что-то останется без ответа, прошу не рассматривать это как согласие со сказанным вами или как отсутствие у меня аргументов по формально-логической стороне обсуждаемой изначально темы.
Reply
(Если это не так, то мне придётся удивляться).
К чему я это говорю - в такой сфере есть чисто научная, "фундаментальная" часть, и, как говорится, "проприетарная".
Это слегка осложняет оценку результата согласно "строгим научным критериям" и даже вносит определенные проблемы в публикацию результатов. Такая вот коллизия.
Впрочем, я не имею намерения привести это как аргумент к "профессиональности" публикации выписки по вакцине в последнем комментарии (это как раз научно-клиническая часть, где, судя по всему, проявляются все отрицательные черты национальной ментальности "и так сойдёт").
Я о другом - к той изначальной проблеме "ответов на возникающие вопросы". Если понимаете, о чём я.
Так вот, помимо аспекта чисто фундаментальных исследований, на которые опираются такие работы, и аспекта собственно разработок и совершенствования биотехнологических продуктов (векторов, например), а также других продуктов, которые, в свою очередь, также опираются уже на эти продукты (речь о вакцинах на векторной платформе, например), есть и "испытательная" часть выведения готового продукта, а также использование различных наработок тех не очень-то "открытых" (по разным причинам) учреждений которые ведут эти изыскания и осуществляют (до)клиническое тестирование разрабатываемого продукта. Представители "чистой науки" (или "свободной науки", следующей идеалам классического научного познания) не любят углубляться во все эти аспекты, как будто их вовсе не существует, но по факту это часть того социального устройства, который мы имеем в мире на данный момент (наука и весь научно-исследовательский аппарат хоть и кажется, что существует сам по себе, на самом деле служит определенным интересам "власть предержащих", как бы кому-то не хотелось думать об этом). Аспект социальной ответственности использования научных результатов от этих интересов также никак не отделим.
Если вернутся к биотехнологическим продуктам (к которым относятся и такие вакцины) - то там есть и различные "ноу хау", защищенные патентами (так, чтобы не раскрывать их суть), там самая "проприетарная" сторона. Казалось бы, причем здесь оценка "угроз" со стороны собственно аденовирусного вектора на организм? Да и вообще исследование эффективности вакцин? Наоборот, эти данные должны быть общедоступны...
Это преамбула. Хотя возможно вы уже понимаете, к чему я клоню. А для чего клоню и какое это имеет отношения к изначальному предмету, постараюсь объяснить далее.
Reply
Оценка такой угрозы начинается с очевидного (для научного мышления) вопроса: может ли он вообще поражать клетки за пределами места своего введения, и от чего это может зависеть. Если мы хотим предварительно оценить риски использования какого-либо вводимого в организм агента ("ведь что-то наверняка должно попасть в кровь и влиять общесистемно") и возможность его широкого использования, а также возможность создания на его основе некоего высоко-био-технологичного продукта, избежать этого вопроса никак не получится.
Принятие соответствующего решения практического применения зиждется на двух китах - обзоре большого количества работ с общим пониманием механизмов (фундаментальная наука, данные многочисленных исследований, со своими "за" и "против") и конкретной проверки и оценки рисков/пользы в ходе практических испытаний, прикладных экспериментов (в многочисленных учреждениях, ведущих работы по векторам).
То, что векторная платформа является именно таким высокотехнологичным продуктом, надеюсь, вы понимаете. Использование её для презентации вирусного белка - частный случай применения. Сама платформа изучается десятки лет, и тем, кто ведёт разработки "продукта" на её основе, "подводные камни" и потенциальные риски известны гораздо лучше тех, кто пытается судить "со стороны", и факторы, от чего, как и почему они (биологические риски) зависят.
Есть множество деталей конкретной реализации, о которых никто никогда не напишет и не выставит на всеобщее обозрение (тем более в инструкции для "пользователей") - та самая "проприетарная" часть. Можно посмотреть, сколько патентов у того же института Гамалеи по векторной реализации вакцин и какие они. Но не один институт исследует аденовирусы и векторную платформу. Множество аспектов таких технологий (представляющих с одной стороны коммерческий интерес, а с другой - "оборонный") "обкатывается" в собственных исследованиях и ДКИ организаций и центров. Помимо того, что вы легко можете найти опубликованного в виде обобщающих научных статей по проблемам использования, есть целые "талмуды" внутренних исследований, под разными грифами, и многое просто находится "в голове" как результат знания этой закрытой части (я знаю, о чём говорю).
Несомненно, люди, которые непосредственно участвуют в этих работах, также не свободны от возможных просчётов, ошибок, предвзятостей и искажений (о чём я написал выше). Но когда вы занимаетесь конкретными биотехнологиями и их применением, то глубиной понимания проблем и полнотой владения информации вы обладаете гораздо большей, чтобы строить адекватные предположения, оценивать результаты внутренних закрытых испытаний и рисков введения технологии в оборот. Как я уже сказал, это не страхует от ошибок и последствий при реальном использовании (с большим риском социальных издержек в случае ошибок), плюс сам процесс решений испытывает сильное давление посторонних соображений (если технология обладает коммерческим потенциалом) - появляется почва для "когнитивных искажений" результатов и оценок. Это уже другая сторона медали, пока я лишь стараюсь вам объяснить, почему многое вы не сможете так взять и найти в "готовом виде", тем более не являясь узким специалистом в той области, где у вас возник соответствующий вопрос.
Reply
Специалисты, которые этим занимаются, изначально не идиоты, чтобы не задаваться элементарными вопросами (типа вашего). Общие вопросы безопасности и практические риски оцениваются в ходе рутинных процедур испытаний, без которых никак не получится что-то создавать, там же и появляются данные для ответов на эти вопросы. Многие данные появляются как побочный продукт испытания "проприетарных" технологий, и входят в те самые "талмуды", недоступные широкому научному взгляду. Но любые данные, как и всё в науке, носят вероятностный характер. Понятно, что и оценки на их основе являются статистическими, и большое количество факторов сразу "всплыть" не может, но объём полученных данных соотносится с общими (уже установленными) механизмами и подобными работами - для конкретного уровня организации, ткани, структуры - соответствующими специалистами (биохимиками, гистологами и т. д.), участвующими в комплексе испытаний продукта. Что позволяет в целом, как глобальную тенденцию, понимать риски и возможные биологические "издержки". В том числе на такие краеугольные вопросы, как "а куда ещё вектор может попасть и что может сделать". Дальше работает стандартное соотношение их и потенциальной пользы. Как пример, вы говорили о (возможных) рисках для ЦНС, но чтобы реально рассуждать в этом направлении, нужно прежде понять, как такие риски могут возникать и какова может быть их реальная величина. И только потом делать "далеко идущие" выводы и тем более выдвигать какие-то огульные обвинения, что "это даже не учитывается ИМИ".
Сейчас я говорю о тех, кто занимается соответствующими исследованиями (а не тех, кто в своём блоге задаётся вопросами, не найдя информации, которая дала бы возможность делать какие-то определенные заключения по этой проблеме, сидя на диване), в рамках цикла научно-практических исследований. "Причастные" тоже могут ошибаться, но утверждать со своей научной колокольни то, что ОНИ об этом вообще не думают (и "не могут ответить" - на основании только того, что вы не смогли найти это) - как минимум странно.
А на этот вопрос ответить мне, извините, никто не может.
А у кого вы, извините, спрашивали - у читателей блога? Или общались на эту тему со специалистами (со стороны физиологии, клеточной биологии) по аденовирусным векторам? Пытались связаться с ними, или сразу начали изливать своё возмущение, поискав по ключевым словам, как они вам видятся, на пабмеде?..
Reply
"Иммунные сдвиги, а вот исследовать тропонин, или еще какие энзимы, да хоть просто КФК, АлАт, АсаТ, ЛДГ им просто в голову не пришло ?!?"
Я правильно понимаю, что вы не читали даже оригинальную статью разработчиков "Спутника", прежде чем бросаться громкими заявлениями? Потому что цитирую:
"No randomisation or special selection was done for phases 1 and 2. Participants were included as soon as informed consent was signed. Participants underwent clinical and laboratory assessments on days 0, 2, and 14 in phase 1 and on days 0, 14, 28, and 42 in phase 2. Laboratory analyses included complete blood and urine counts, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, protein, bilirubin, total cholesterol, lactate dehydrogenase, alkaline phosphatase, prothrombin index, glucose, urea, and creatinine. Immune status was analysed on days 0 and 28 in phase 1 and on days 0, 28, and 42 in phase 2. Volunteers were in hospital for 28 days from the start of vaccination. Information on adverse events was recorded daily." (PMC7471804)
Я не знаю, насколько это адекватный список анализов, но вижу, что некоторые из анализов, которые вы назвали отсутствующими, они сделали.
Reply
"Here we report the results of neuroanatomical studies in rat brains injected in different cerebral structures with vectors derived from the canine adenovirus type 2 (CAV2), whose natural target is the respiratory epithelium. Control animals injected with vectors derived from the human adenovirus type 5 (Ad5) displayed the previously documented pattern of gene transfer into both neurons and glial cells. Injection of CAV2 vectors resulted in selective transduction of neuronal cells. Cy3-labeled CAV2 particles allowed us to establish the high affinity of this vector for neuronal processes in vitro and their rapid uptake and retrograde axonal transport in vivo". (Neurotropism and retrograde axonal transport of a canine adenoviral vector: a tool for targeting key structures undergoing neurodegenerative processes. Elise Peltékian, Luis Garcia, Olivier Danos).
Так вы точно также и спекулируете! Неизвестен механизм...
Именно об этом я и сказал, почему это не имеет смысла, тем более строить какие-то далеко идущие предположения на основе одних только собственных умозаключений. Отличие в том, что я привел несколько существующих механизмов проникновения вирусов в ЦНС, которые может использовать и дикий вирус клещевого энцефалита (что уже является предположением с моей стороны), поскольку вы о нём упомянули. В качестве примера реального существования таких механизмов. Вы же, на предложение описать хоть какие-то предполагаемые механизмы проникновения нереплицирующегося аденовируса в ЦНС, не привели ничего - тогда на каких предпосылках была основана выдвинутая гипотеза, что вектор может нести угрозу для нейронов мозга?
Именно об этих предпосылках мне было интересно услышать.
Если же вы полагает, что ответный тезис: "Мы не знаем, как клещевой энцефалит проникает в мозг, но он ведь проникает", - является аргументом в пользу возможности поражения вектором клеток ЦНС (вместо хотя бы гипотетического описания механизмов этого) - то это является логической ошибкой под названием "безотносительное суждение" (Ignoratio elenchi).
Неизвестен механизм, а как он там может я вам сам еще пару гипотез могу дать.
В том-то и дело, как может проникать упомянутый вами реплицирующийся вирус клещевого энцефалита - я ведь не спрашивал, не так ли? А вот как может проникать нереплицирующийся аденовирус, в чём и был исходный вопрос - никаких предположений не последовало. Исходя из этого и возникает главный вопрос: если нет предположений, на основании чего вы решили, что он вообще может проникать? Ведь, возможно, он этого не может делать.
Тогда всё дальнейшее рассуждение о потенциальном поражении ЦНС получается безосновательным.
На самом деле, все эти частные вопросы - может он поражать те клетки или эти, не имеют научного смысла. Имеет смысл общий вопрос - может ли он вообще поражать клетки за пределами места своего введения, и от чего это может зависеть.
Но согласитесь, что такая постановка вопроса, меняет весь дальнейший ход рассуждений, и делает многие подозрения преждевременными.
И возможно, вы не нашли ответа на свои вопросы изначально из-за того, что сами вопросы для поиска ответов были сформулированы не релевантно?
Reply
Нет преимущественно нейротропных аденовирусов приматов.
И разные штаммы могут вызывать энцефалиты, видимо, не из-за спец.нейротропности, а т.к. получают доступ к несущим рецепторы клеткам вследствие виремии.
общий вопрос - может ли он вообще поражать клетки за пределами места своего введения
Знаете, пусть не будет открытием, но все, что мы вводим в/м так или иначе попадает в кровь. И вирионы не исключение. Вот тут вам вообще написано что векторы на основе Hadv5 поголовно в печени оседают, а уж никак не в месте введения остаются.
Прочитайте внимательно хотя бы главку "HAdV-5-associated hepatotoxicity", вам сразу станет понятно и уверенность в том, что "все давно изучено" исчезнет.
Reply
Reply
Это после в/в введения
После в/м введения "вакцинного" вектора (доза ниже, чем при gene therapy) в кровь, конечно, тоже попадает, но какое получается тканевое/органное распределение? Если знаете соответствующие работы (особенно по Ad26), пожалуйста, дайте ссылки.
Reply
Reply
Leave a comment