Обзор качества лекарственных препаратов

[pharmprom]

Александр В. Александров

Термин «Product Quality Review» - Обзор качества Продукта, появился в требованиях GMP в конце 2005 года, однако до сих пор у специалистов отечественных компаний нет четкого понимания методологии его проведения, структуры отчетности и характера принимаемых управленческих решений

Александр В. Александров, генеральный директор международной аутсорсинговой компании «Виалек», аудитор систем управления Европейской Организации Качества (EOQ)

Что такое Обзор качества лекарственного препарата?

Обзор качества - это регулярная периодическая оценка качества каждого лекарственного препарата (в том числе исключительно экспортные препараты), которая проводится для документального подтверждения стабильности существующих процессов, пригодности применяемых спецификаций и выявления возможных улучшений. По результатам Обзора качества возможно обосновать замену реквалификации на непрерывную верификацию процессов, а также выпуск продукции в реальном времени (РАТ) без предъявления в Отдел
контроля качества.

Без проведения Обзора качества по каждому лекарственному препарату сегодня невозможно пройти сертификацию на соответствие требованиям GMP. Требования к их проведению представлены в пп. 1.4, 2.50-2.51, 12.60 Европейского Руководства GMP, §221.180 (е) Кодекса Федеральных правил США (титул 21CFR), в руководствах ICH Q7 и ICH Q10. Однако, европейские требования GMP несколько отличаются от требований FDA. Обзор для FDA направлен на подтверждение того, что каждая серия за отчетный период выпущена в полном соответствии с утвержденным технологическим процессом и полностью отвечает заявленной спецификации. Обзор для ЕС сосредоточен на системе качества и производственном процессе, с основной целью подтвердить их способность последовательно производить качественный продукт.
Как правило, Обзор качества по каждому препарату проводится за период, равный 12 календарным месяцам. При этом, период может быть увеличен, при условии, что это предусмотрено и относится к ограниченному количеству месяцев.

Отчет по Обзору качества для ЕС должен содержать, по крайней мере, следующие детали:

(1) Обзор исходного сырья и первичных упаковочных материалов, которые используются в производстве препарата, особенно те, которые поступают из новых источников:

• (a) краткий отчет по всем партиям исходного сырья и упаковочных материалов, полученных за отчетный год, с указанием их статуса одобрения;
• (b) краткий отчет по поставщикам/производителям материалов;
• (c) сбор, обработка и анализ результатов входного контроля по ключевым показателям качества;
• (d) обобщение результатов по сертификатам качества поставщика/производителя, если партия выпущена на их основании;
• (e) краткий отчет по деталям, связанным с любыми замеченными отклонениями, включая отклонения в размерах партий у поставщика/продавца.

(2) Обзор критических результатов межоперационного контроля и контроля готовой продукции:

• (a) обобщение и оценка результатов, полученных из общего количества серий, произведенных за отчетный периодах;

(3) Обзор всех серий, которые не соответствуют спецификации(ям), включая результаты их расследования:

• (a) краткий отчет по всем несоответствующим сериям/продуктам. Перечень должен отражать все серии, которые не соответствуют спецификации, а также первопричину несоответствия, если она выявлена;
• (b) краткий отчет по причинам несоответствий (устраняемые или не подлежащие устранению причины);
• (c) краткая оценка отчета(ов) о расследовании и предпринятых корректирующих действиях.

(4) Обзор всех существенных отклонений или несоответствий, их исследований, и эффективности результатов корректирующих и предупреждающих действий:

• (a) краткий отчет по всем отклонениям или несоответствиям, с указанием причин несоответствия, которые отсортированы, основываясь на отклоняющихся данных - целесообразно отражать в виде диаграммы Парето;
• (b) обобщения (с использованием анализа тенденций) корректирующих и предупреждающих действий (САРА).

(5) Обзор всех изменений, произошедших в процессах или аналитических методах:

• (a) краткий отчет по изменениям, если таковые имеются, внесенным в технологический процесс (например, изменение времени перемешивания, изменения в скорости/времени прессования и т.п.);
• (b) краткий отчет по изменениям, сделанным в аналитических методах, например, замена растворителей, буферов, реактивов, pH, изменения в составе подвижной фазы, изменения в параметрах метода HPLC/GC и т.п.;
• (c) оценка воздействия таких изменений на качество продукта.

(6) Обзор поданных/одобренных/отклоненных изменений в регистрационное досье, включая досье в других странах (поставляемые, только для экспорта):

• (a) краткий отчет по числу продуктов, зарегистрированных в национальных и зарубежных уполномоченных органах, которые были охвачены Обзором, если осуществлялось группирование по типу продукта;
• (b) краткий отчет по изменениям, сделанным в спецификации продукта с указанием их статуса одобрения. В Обзоре необходимо отображать официальное решение регуляторного органа;
• (c) краткий отчет о количестве продуктов поданных, но не одобренных/отклоненных национальным или зарубежными регуляторными органами.

(7) Обзор результатов программы мониторинга стабильности и любых неблагоприятныхтенденций:

• (a) краткий отчет по количеству серий, включенных для изучения стабильности за отчетный период, с указанием причины их включения;
• (b) обобщение отчетов и результатов по исследованию стабильности, включая результаты, находящиеся вне спецификации для каждого условия (реальное время/долгосрочные и ускоренные испытания), включая аналитические тесты.

(8) Обзор возвратов, жалоб и отзывов, связанных с качеством продукта и результатов расследований за отчетный период:

• (a) краткий отчет по возвратам серий продукта, связанных с потенциальными дефектами, с указанием причин;
• (b) краткий отчет по жалобам (рекламациям) на рынке, полученным за отчетный период, с указанием природы таких жалоб;
• (c) краткий отчет по отозванным сериям, с указанием причин и эффективности отзыва;
• (d) обобщение отчетов по расследованиям рекламаций на рынке, включая действия, предпринятые для предотвращения их повторения.

(9) Обзор эффективности корректирующих действий по предыдущему Обзору, связанных с процессом или оборудованием:
Краткий обзор всех корректирующих действий, заявленных в предыдущем Обзоре качества (за исключением уже перечисленных в пунктах
(3) и (4), с указанием статуса выполнения каждого из корректирующих действий, и их эффективность в отношении к выявленным проблемам (целесообразно отражать в виде диаграмм Парето).

(10) Обзор пострегистрационных обязательств для новых регистрационных удостоверений и изменений к ним:

• (a) краткий отчет по любым изменениям в показателях спецификаций, зарегистрированных в национальном и зарубежных органах, регулирующих обращение лекарственных средств;
• (b) заявление о любых пострегистрационных обязательствах, а также обзор статуса таких обязательств (например, представление PSUR, уточненных данных по стабильности, образцов оригинальной упаковки и т.п.).

(11) Статус квалификации критического оборудования и технических систем, например HVAC, вода, сжатые газы и т.п.:

• (a) краткий отчет по количеству оборудования/инструментов, которые используются в производственном процессе и лаборатории контроля качества;
• (b) краткий отчет по статусу квалификации/реквалификации оборудования и технических систем, с указанием было ли оно квалифицировано, а также следующей даты квалификации. Нет необходимости представлять в Обзоре качества фактические результаты квалификации, обслуживания, калибровки и т.п.

В Обзоре качества необходимо ссылаться на соответствующие валидационные отчеты. Информация, представленная в валидационных отчетах, не должна повторяться в Обзоре качества.

(12) Обзор существующих технических соглашений для подтверждения их приемлемости:

• (a) обзор письменного контракта, содержащего технические требования на периодическое обслуживание производственного и лабораторного оборудования между производителем и поставщиком. Достаточно итогового сообщения;
• (b) обзор письменного контракта, содержащего технические требования между поставщиком и получателем контракта (при наличии). Достаточно итогового сообщения;
• (c) такие технические соглашения должны ежегодно оцениваться на необходимость дальнейшего пересмотра/обновления технических соглашений.

Ответственность за проведение Обзора качества

Ответственность за проведение Обзора качества по каждому лекарственному препарату несет непосредственно Уполномоченное Лицо компании производителя для того, чтобы иметь уверенность при выпуске серий в реализацию. В ситуации, когда владелец регистрационного удостоверения не является производителем, необходимо иметь техническое соглашение с четким распределением ответственности между сторонами. При этом, документ по результатам каждого Обзора качества должен оцениваться и подписываться каждой из сторон.

На практике проведение Обзора качества осуществляется службой обеспечения качества. Однако, более эффективно с такой задачей может справляться команда специалистов предприятия, в которую входят представители всех задействованных подразделений. Нет необходимости в формировании отдельных команд, функции по подготовке Обзора качества целесообразнее передавать валидационным группам или Совету по изменениям. На начальном этапе для подготовки Обзоров качества целесообразно привлекать опытных консультантов, которые могут помочь в методологии и обучении персонала.

Методология проведения Обзора качества

Условно методологию проведения Обзора качества можно представить в виде 9 основных шагов:

(1) Формирование команды:

• определение формата работы;
• определение персональной ответственности по каждому из этапов Обзора качества;
• формализация отношений (например, в формате матрицы ответственности или детализации в должностных инструкциях).

(2) Регламентация процедуры проведения Обзора качества:

• разработка необходимого комплекта СОП(ов);
• определение структуры документа по Обзору качества;
• выявление возможных источников данных;
• первичное обучение вовлеченного персонала.

(3) Группирование продуктов:

• оценка существующего ассортимента;
• опрос видения руководителей задействованных подразделений;
• составление графика проведения Обзоров качества.

(4) Структурирование потока данных:

• определение критических параметров качества (CQAs);
• поиск взаимосвязанных пар данных (например, показатели «количественное определение - содержание примесей»);
• структурирование массива данных (реестр данных);
• подготовка стандартизированных заполняемых форм по каждому типу данных;
• оценка возможностей автоматизации сбора, обработки и оптимизации данных.

(5) Сбор/накопление данных:

• установление интервала сбора данных;
• отслеживание формата и периодичности поступления данных;
• выявление и исследование «аномалий» в массивах данных;
• обучение персонала.

(6) Интерпретация данных:

• обучение персонала методам обработки и интерпретации данных;
• определение корректного метода визуализации для каждого типа собранных данных;
• верстка первой редакции документа по Обзору качества.

(7) Экспертная оценка:

• обсуждение предварительных результатов Обзора качества в рабочих группах и/или структурных подразделениях;
• наработка предложений по совершенствованию, включая поиск новых источников данных.

(8) Принятие управленческих решений:

• рассмотрение согласованных результатов Обзора качества прианализе высшим руководством (согласно п. 3.2.4 ICH Q10);
• принятие и оформление управленческих решений.

(9) Оценка достаточности внедренных изменений/улучшений:

• периодическая оценка состояния по реализации управленческих решений через установленные промежутки времени, например, при плановых самоинспекциях.

Как правило, для интерпретации «разрозненных» данных, связанных с конкретным лекарственным препаратом, активно применяются Х-, R- и WMA-контрольные карты Шухарта, индексы возможности процесса (Ср и Срк), гистограммы, диаграммы разброса и диаграммы Парето.
Каждая компания вправе самостоятельно выбрать формат оформления результатов по Обзору качества, исходя из своей системы качества,  особенностей препарата и уровня восприятия информации в самой компании. Однако, в пределах компании необходимо стремиться к единому формату Обзора качества.

Управленческие решения по Обзору качества

Возможные управленческие решения, связанные с Обзором качества, можно распределить по следующим группам:

(1) Совершенствование фармацевтической системы качества:

• a. изменения и/или улучшения, связанные с системой корректирующих и предупреждающих действий;
• b. изменения и/или улучшения, связанные с системой управления изменениями;
• c. изменения, связанные с показателями результативности процессов и т.п.

(2) Улучшение продукта:

• a. изменения спецификаций и методик контроля качества;
• b. изменение качественного и/или количественного состава;
• c. замена или добавление производителей (и/или поставщиков) исходного сырья и материалов;
• d. изменения и/или улучшения, связанные с упаковкой и маркировкой, включая текст инструкции по медицинскому применению и т.п.

(3) Улучшение технического обеспечения:

• a. замена/ремонт основного оборудования;
• b. совершенствование программы профилактического обслуживания;
• c. изменение параметров производственной среды и т.п.

(4) Повышение компетентности персонала:
Для управленческих решений ключевыми факторами их успешной реализации, как правило, являются:

• поддержка и непосредственное участие высшего руководства;
• понимание персоналом важности реализации решений, и механизма их реализации;
• наличие достаточных ресурсов для полноценного внедрения каждого из решений;
• объективность в оценке результатов, полученных по решениям;
• последовательность в действиях.

Все предлагаемые управленческие решения должны быть одобрены Уполномоченным Лицом или владельцем регистрационного удостоверения (как правило, руководителем компании производителя).

Типовые ошибки, связанные с формированием Обзора качества

На основании накопленного опыта работы по подготовке Обзора качества с большой долей вероятности можно предположить следующие типовые ошибки:

1. использование для оценки неподтвержденных или фальсифицированных данных;
2. недостаточная наглядность данных (например, при обработке массива данных не используются Х- и R-контрольные карты Шухарта, гистограммы, диаграммы Парето);
3. чрезмерный формализм и «заорганизованность»;
4. ошибки, связанные с группированием продуктов при одновременном Обзоре качества;
5. недостаток навыков и знаний задействованного персонала;
6. отсутствие командной работы;
7. отсутствие четких управленческих решений и т.п.

Подготовка Обзоров качества для каждого выпускаемого препарата требует от компании мобилизации значительных ресурсов, однако предполагается, что экономия от уменьшения затрат на несоответствия может превысить стоимость проведения Обзоров качества и улучшить взаимодействие с регуляторными органами.

«Промышленное обозрение», октябрь №5 (10) 2008
Новости GMP