В музее три этажа, два из них цокольные. На нижнем цокольном этаже расположен Восточный зал, где можно увидеть экспонаты и фильмы по истории Мезоамерики (Центральной Америки). На верхнем цокольном этаже находится Этнографический отдел, r залах которого выставлены экспонаты различных групп индейцев, проживающих в Мексике сегодня. Первый этаж занимает основную часть музея. Выставочные залы вокруг центрального двора посвящены доиспанскому периоду, с ранних поселений до расцвета могущественных цивилизаций. Посетители проходят через разные залы против часовой стрелки, по пути можно отдохнуть.
В зале 1, «Вступление», представлена эволюция человека. Залы 2 и 3 называются «Мезоамерика» и «Истоки». В залах 4 и 5 выставлены экспонаты доклассического периода и цивилизации Теотиуакана. В зале тольтеков (6), помимо всего прочего, представлены впечатляющая скульптура воина из Тулы, стелы (каменные плиты или столбы) и скульптуры. В конце зала посетители видят часть храма из Тулы, разноцветную и богато украшенную.
В дальней перспективе комплекса центральную часть занимает зал 7, зал мешиков. Он посвящен культуре ацтеков, или мешиков. как их еще называют. На высоком мраморном постаменте расположен знаменитый «Камень пятого Солнца» (или «Ацтекский календарь»), изображающий лицо бога Солнца, Тонатиу, в окружении иероглифов дней и месяцев, пересеченных солнечными лучами. Это, несомненно, кульминационный экспонат всего музея, придающий залу торжественность и волшебную атмосферу. Достойны упоминания также скульптуры из раскопок Большого храма (Templo Mayor) близ Сокало. Посмотреть стоит и экспонаты (и рисунки над ними) из столицы ацтеков Теночтитлана, и репродукцию головного убора из перьев императора Моктесумы.
Продолжая осмотр, посетители попадают в зал Оахаки (8), посвященный культуре самотеков и миштеков, с небольшими скульптурами, урнами и стелами. Далее находится зал 9, посвященный Мексиканскому заливу, где выставлена огромная голова ольмеков с негроидными чертами липа, испещренная крохотными дырками, найденная в Сан-Лоренсо, штат Веракрус.
В зале, охватывающем период с 1200 по 600 г. до н. э.. представлено много любопытных скульптур, включая забавные фигурки уастекан. Особенно интересен зал майя (10), где выставлены огромные маски, найденные в штате Кампече, каменная резьба из Чи-чен-Ицы, скульптуры из Хайны и копии знаменитых фресок Бонампака. Оставшиеся два зала посвящены культурам севера и запада Мексики.