Парадокс Пето: почему у китов и слонов очень редко развивается рак?
Могут ли эти животные хранить секрет лекарства от рака?
• Рак возникает из-за неконтролируемого размножения клеток.
• У крупных животных с большим количеством клеток должен быть более высокий уровень заболеваемости раком, но это не так.
• Слоны, киты и даже более мелкие животные, такие как голый землекоп, эволюционировали с определенными механизмами устойчивости к раку.
Рак - чрезвычайно распространенное заболевание, от которого ежегодно страдают миллионы людей по всему миру. По данным Всемирной организации здравоохранения, это одна из ведущих причин смерти во всем мире, на которую пришлись почти 10 миллионов смертей (каждый шестой) в 2020 году.
Рак возникает, когда изменения в генах приводят к аномальному, неконтролируемому росту клеток, который образует инвазивную массу или опухоль.
Впервые это заболевание было описано в древнеегипетском медицинском тексте 1600 года до н.э., известном как Папирус Эдвина Смита. Древнегреческий врач Гиппократ (живший примерно с 460 по 370 год до н.э.) также писал об этом.
По сей день нет определенного отдельного лекарства от рака.
Хотя существует большое количество вариантов лечения (таких как хирургия, иммунотерапия или химиотерапия), показатели выживаемости часто зависят от типа рака и степени его развития на момент постановки диагноза.
Исследователи рака постоянно работают над поиском более эффективных методов диагностики, а также новых методов профилактики и лечения заболевания.
В связи с этим осознание того, что существуют крупные животные, для которых рак не является основной причиной смертности, такие как голубые киты и слоны, открыло новое окно для исследований.
Что эти животные могут рассказать нам о раке?
Что такое парадокс Пето?
Парадокс Пето назван в честь эпидемиолога Ричарда Пето, который изучал, как образуются опухоли у мышей.
Пето заметил, что вероятность прогрессирования рака у мышей связана с продолжительностью воздействия канцерогена.
Позже он рассмотрел массу тела и задался вопросом, почему люди содержат в 1000 раз больше клеток и живут в 30 раз дольше мышей, но при этом имеют такую же вероятность развития рака, как у крошечных мышей. Как это может быть?
Считается, что у нас, как у отдельных людей, более или менее одинаковый общий риск развития рака. Однако этот риск затем увеличивается или уменьшается из-за отдельных генных мутаций.
На эти генные мутации могут влиять:
Определенные состояния здоровья (например, ожирение)
• Факторы окружающей среды (например, воздействие химических веществ, вызывающих рак, или радиации)
• Выбор образа жизни (курение, употребление алкоголя, диета с высоким содержанием жиров, недостаточные физические нагрузки и т. Д.)
• Наследственная генетика (рак сам по себе не является наследственным, но вы можете унаследовать риск определенных генных мутаций, которые могут увеличить риск развития рака).
Генные мутации также могут быть результатом случайных ошибок в процессе деления клеток.
У разных животных разные показатели заболеваемости раком.
Например, по данным Американской ветеринарной медицинской ассоциации, почти у половины собак старше 10 лет развивается рак (с небольшими различиями среди пород).
Но есть и другие млекопитающие, у которых уровень заболеваемости раком чрезвычайно низок.
Голые землекопы очень интересны для ученых, потому что они, по-видимому, обладают высокой устойчивостью к раку.
То же самое можно сказать и о некоторых гораздо более крупных млекопитающих, таких как слоны и киты, у которых гораздо больше клеток, чем у голых землекопов или даже людей, но рак развивается гораздо реже.
Рак развивается из-за накопления мутировавших генов в клетках.
Теоретически, если в организме больше клеток, у него должен быть более высокий шанс накопления мутаций и, в конечном итоге, развития рака, особенно если он долгоживущий, потому что за свою жизнь он прошел бы больше процессов деления клеток.
Согласно исследовательской статье 2017 года, опубликованной в журнале BMC Biology, "Если каждое клеточное деление несет в себе определенную вероятность возникновения вызывающей рак мутации, то риск развития рака должен зависеть от количества клеточных делений за время жизни организма. Следовательно, крупные и долгоживущие организмы должны сталкиваться с более высоким риском развития рака в течение всей жизни просто из-за того, что их тела содержат больше клеток и будут подвергаться большему количеству клеточных делений в течение их жизни".
Однако слоны и голубые киты, продолжительность жизни которых в среднем составляет 80 лет, доказали ошибочность этой логики.
Фактически, данные свидетельствуют о том, что более крупные, долгоживущие млекопитающие на самом деле болеют раком реже.
Парадокс Пето относится к отсутствию корреляции между количеством клеток организма и риском развития рака на уровне вида.
Когда был открыт парадокс Пето?
Английский статистик и эпидемиолог Ричард Пето сформулировал этот парадокс в 1977 году, когда писал обзор модели Армитиджа-Доллла, статистической модели канцерогенеза, разработанной статистиком Питером Армитиджем и врачом Ричардом Долллом в 1954 году.
Эта многоступенчатая модель показывает, как серия мутаций может накапливаться в клетках и в конечном итоге приводить к раку (это общепринятая теория канцерогенеза даже по сей день).
Ричард Пето, который изучал образование опухолей у мышей, заметил, что у мышей и людей были схожие показатели заболеваемости раком, несмотря на очень разное количество клеток. И наоборот, у крупных долгоживущих животных риск развития рака был ниже, чем у мышей или людей.
Понимая, что эти наблюдения не согласуются с моделью Армитиджа-Долл, Ричард Пето сформулировал то, что мы теперь знаем, как парадокс Пето.
Как разрешить парадокс Пето?
Чтобы разрешить парадокс, Ричард Пето сам предложил принять во внимание эволюцию.
По сути, он предположил, что слоны, киты и другие устойчивые к раку животные должны были приобрести определенные механизмы подавления рака, чтобы развить свои более крупные и долговечные тела.
Без этих механизмов, рассуждал он, эти крупные долгоживущие животные слишком быстро накапливали бы мутации и быстро умирали от рака. Это была простая и понятная адаптация, чтобы избежать собственного вымирания.
В 2015 году группа ученых из семи различных исследовательских институтов нашла доказательства, подтверждающие теорию Пето.
Анализируя геном азиатских и африканских слонов, команда обнаружила, что у этих слонов было 20 копий гена-супрессора опухолей, называемого TP53.
Ген TP53 содержит инструкции по производству белка p53, который определяет, будет ли аномальная клетка восстановлена или запрограммирована на самоуничтожение.
Это решение имеет основополагающее значение для профилактики опухолей, поскольку поврежденным клеткам нельзя позволять размножаться.
У людей есть только одна копия гена TP53, и на самом деле это один из наиболее распространенных генов, которые мутируют при раке человека.
Отдельное исследование, также проведенное в лаборатории Линча, пришло к выводу, что в дополнение к этому у слонов есть 11 дополнительных копий гена, называемого фактором, препятствующим развитию лейкемии (LIF).
Этот ген активируется TS53, и его миссия - индуцировать гибель клеток в ответ на повреждение ДНК.
В целом, исследователи предполагают, что даже если у слона развивается рак, они редко умирают от него, потому что их организм более эффективен в борьбе с ним.
На самом деле смертность от рака у слонов составляет всего 4%, в то время как у людей она составляет около 25%.
В случае с голыми землекопами исследование 2013 года показало, что их ткани очень богаты высокомолекулярной гиалуроновой кислотой, которая играет важную роль в борьбе с раком.
Команда также идентифицировала ген, названный HAS2, который отвечает за выработку HMW-HA у голого землекопа и который отличался от HAS2 у всех других животных.
Они также обнаружили, что голые землекопы очень медленно перерабатывают HMW-HA, что позволяет химическому веществу накапливаться в тканях животных.
Возможно, что в качестве эволюционного механизма голым землекопам требовался более высокий уровень гиалуроновой кислоты, чтобы у них могла развиться суперэластичная кожа, которая позволяет им скользить в узких подземных туннелях, не причиняя себе вреда.
По-видимому, эта черта также ответственна за невероятную устойчивость крыс к раку, поскольку она также сделала их более чувствительными к контактному торможению - процессу, при котором пролиферация клеток прекращается, когда клетки вступают в контакт друг с другом.
На самом деле, авторы исследования пытались стимулировать рост опухоли у голых землекопов, но они не могли добиться этого, пока не снизили концентрацию гиалуроновой кислоты в организме крыс.
Эти результаты не обязательно означают, что парадокс Пето разрешен, но они подтверждают идею о том, что эволюция может дать некоторые ответы на него, и, если это так, возможно, мы могли бы также использовать их, чтобы однажды помочь нам предотвратить и лечить рак человека.