Негормональная таблетка может вскоре расширить возможности контроля над рождаемостью у мужчин
У женщин есть много вариантов контроля над рождаемостью, начиная от таблеток и пластырей и заканчивая внутриматочными устройствами, и отчасти в результате они несут большую часть бремени предотвращения беременности.
Но возможности контроля над рождаемостью у мужчин (и, следовательно, обязанности) вскоре могут расшириться. Сегодня ученые сообщают о негормональных мужских контрацептивах, которые эффективно предотвращают беременность у мышей без очевидных побочных эффектов.
Исследователи представят свои результаты сегодня на весеннем собрании Американского химического общества (ACS).
В настоящее время у мужчин есть только два эффективных варианта контроля над рождаемостью: мужские презервативы и вазэктомия.
Однако презервативы используются только один раз и подвержены повреждениям. Напротив, вазэктомия (хирургическая процедура) считается постоянной формой мужской стерилизации. Хотя, после вазэктомии семявыносящие пути иногда могут быть восстановлены, но соответствующая операция весьма дорогостояща и не всегда успешная. Поэтому мужчины нуждаются в эффективном, длительном, но обратимом контрацептиве, подобном противозачаточным таблеткам для женщин.
"Ученые десятилетиями пытались разработать эффективный мужской оральный контрацептив, но на рынке до сих пор нет одобренных таблеток", - говорит доктор медицинских наук Абдулла Аль Номан, который представил работу.
Большинство препаратов в настоящее время проходя клинические испытания нацелены на мужской тестостерон, снижение которого, могло бы кроме требуемого эффекта привести и к побочным эффектам как увеличение веса, депрессия и повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (известных как ЛПНП).
"Мы хотели разработать негормональный мужской контрацептив, чтобы избежать этих побочных эффектов", - пояснил Номан, аспирант в лаборатории доктора философии Гунды Георг в Университете Миннесоты.
Чтобы разработать свой негормональный мужской контрацептив, исследователи нацелились на белок, называемый альфа-рецептором ретиноевой кислоты (RAR-α).
Этот белок является одним из семейства из трех ядерных рецепторов которые связывают ретиноевую кислоту (форму витамина А) которая играет важную роль в росте клеток, дифференцировке (включая образование сперматозоидов) и эмбриональном развитии. Выключение гена RAR-α у самцов мышей делает их стерильными, без каких-либо очевидных побочных эффектов.
Другие ученые разработали пероральное соединение, которое ингибирует всех трех членов семейства RAR (RAR-α,- β и-γ) и вызывает обратимую стерильность у самцов мышей, но команда Георга и их сотрудники по репродуктивной биологии хотели найти препарат, который был бы специфичен для RAR-α и, следовательно, с меньшей вероятностью вызывал побочные эффекты.
Таким образом, исследователи внимательно изучили кристаллические структуры RAR-α,- β и-γ, связанные с ретиноевой кислотой, выявив структурные различия в способах связывания трех рецепторов с их общим лигандом. С помощью этой информации они разработали и синтезировали около 100 соединений и оценили их способность селективно ингибировать RAR-α в клетках. Они идентифицировали соединение, которое было названо YCT529, которое ингибировало RAR-α почти в 500 раз сильнее, чем RAR-β и-γ.
При пероральном введении самцам мышей в течение 4 недель YCT529 резко снижал количество сперматозоидов и был на 99% эффективен в предотвращении беременности без каких-либо наблюдаемых побочных эффектов. Восстановление способности самцов к оплодотворению случалось 4-6 недель после того, как они переставали получать соединение.
По словам Георга, YCT529 начнет тестирование в клинических испытаниях на людях в третьем или четвертом квартале 2022 года. "Поскольку трудно предсказать, будет ли соединение, которое хорошо выглядит в исследованиях на животных, также работать в испытаниях на людях, в настоящее время мы изучаем и другие соединения", - говорит он.
Чтобы идентифицировать эти соединения следующего поколения, исследователи модифицируют существующее соединение и тестируют новые структурные каркасы. Они надеются, что их усилия, наконец, приведут наконец к изготовлению «неуловимого» до это времени орального мужского контрацептива.