Глицин, NMDA-рецепторы и перспективы в лечении шизофрении
http://www.neuroscience.ru/content.php?r=502-%D0%9C%D0%BE%D0%B4%D1%83%D0%BB%D1%8F%D1%86%D0%B8%D1%8F-%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%B0-NMDA-%D0%B8-%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D0%B3%D0%BB%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0-%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B5-%D0%BD%D0%B0%D0%BF%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D0%B2-%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8-%D1%88%D0%B8%D0%B7%D0%BE%D1%84%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B8
Доктор Дэн Джавит (Dan Javitt), M.D. PhD, на сегодняшний день является ведущим исследователем шизофрении. Он возглавляет Программу по Когнитивной Нейронауке и Шизофрении в Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна штата Нью-Йорк. Его исследования охватывают следующие темы: шизофрения; когнитивные нарушения; вызванные потенциалы, связанные с событием (event-related potentials, ERP); психофизиология; рецепторы PCP/NMDA.
Доктор Джавит любезно согласился ответить на вопросы сайта schizophrenia.com касательно проводимых им клинических исследований эффективности глицина и глициноподобных субстанций, а также будущего подобных средств терапии. Исследования, проводимые сейчас под его руководством, должны выяснить эффективность этих средств в качестве добавочной терапии шизофрении.
Доктор Джавит связан серьезными финансовыми интересами с компаниями Medifoods и Glytech, пытающимися разработать средства терапии шизофрении, основанные на глицине и D-serine.
Вопросы касательно исследовательского стажа доктора Джавита и его интереса к глицину:
SCHIZOPHRENIA.COM: Где и когда начались ваши исследования в области шизофрении?
Джавит: Сколько я себя помню, меня всегда интересовало то, как люди думают. Я пошел в среднюю школу как раз в те годы, когда компьютеры впервые получили широкое распространение в исследовательской среде. Тогда все бредили искусственным интеллектом. Люди были уверены, что в скором будущем компьютеры станут думать подобно человеку. Учась в колледже, я осознал, что искусственный интеллект не спешит воплощаться в реальность, но к тому времени я уже увлекся интеллектом естественным и механизмами нарушений мыслительных процессов. Я перешел с курса биотехнологии на курс общей биологии и, в конце концов, подал документы в медицинский колледж. Думаю, я принял верное решение, отказавшись от изучения искусственного интеллекта в пользу естественного. Венцом достижений искусственного интеллекта в наши дни стали пылесосы, способные самостоятельно разъезжать по гостиной. В то же самое время, мы невероятно быстро продвигаемся вперед в понимании изменений мозга, связанных с психическими заболеваниями, такими как шизофрения.
SCHIZOPHRENIA.COM: Что побудило вас сфокусировать исследования на NMDA рецепторах, а впоследствии на глициновом модуляторном сайте в качестве терапевтической мишени?
Джавит: Счастливый случай. В 1983 году, когда я был ординатором-первогодком, самым распространенным наркотиком в нашей стране был фенциклидин, также известный как «Ангельская Пыль» или PCP. У тех, кто принимал PCP, развивались симптомы, очень напоминавшие шизофрению, которые, к счастью, со временем прекращались. (В большинстве случаев PCP принимался не намеренно, он подмешивался наркоторговцами для усиления эффекта к другим наркотикам, таким как марихуана). Один из ведущих исследователей клиники Альберта Эйнштейна, в которой я проходил ординатуру, Стивен Зукин, работал над разгадкой того, как PCP влияет на мозг. Он открыл рецептор, названный им PCP-рецептор, и пытался прояснить механизмы его работы. В то время рецепторы NMDA еще не были открыты. Большинство людей полагало, что эффекты PCP как-то связаны с допамином. Мне повезло, потому что NMDA рецепторы были открыты как раз тогда, когда я проводил исследования в лаборатории доктора Зукина. Наша группа была одной из первых, продемонстрировавших, что PCP рецепторы были на самом деле лишь частью большого рецепторного комплекса NMDA, и что наркотик PCP вызывал свои поведенческие эффекты, блокируя рецепторы NMDA. Позже мы продемонстрировали, что глицин обращает поведенческие эффекты PCP у грызунов, и это дало надежду на то, что он может оказаться эффективным методом терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: В каких исследованиях вы участвуете сейчас (касающихся шизофрении, глициновой терапии, или иных объектов изучения)?
Джавит: Мне повезло возглавлять исследовательскую группу, в которую входит порядка 30 человек, при Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна. Этот исследовательский институт спонсируется штатом Нью-Йорк, он аффилирован с Медицинской Школой Университета города Нью-Йорк. Большинство штатов свернули подобные программы, и штат Нью-Йорк достоин уважения за свою стойкую приверженность научным исследованиям. Также стоит отметить ту готовность, с которой университет Нью-Йорка поддержал нашу программу клинических исследований. У нас есть интегрированное подразделение, включающее в себя как базовые, так и клинические лаборатории. По существу, наш девиз можно выразить фразой «NMDA - это мы». В базовых лабораториях проходит изучение того, как работают NMDA рецепторы, и какие новые методы стимулируют работу NMDA. К примеру, мы показали, что эффекты PCP обратимы при применении не только глицина, но и нескольких других типов веществ, таких как ингибиторы транспорта глицина, которые косвенным образом изменяют уровень глицина в мозгу.
В своих клинических программах мы досконально изучаем нарушения, которые шизофрения вносит в процессы мышления. Скажем, в исследованиях шизофрении принято отводить важную роль понятию «Executive Processing» (*1) - особенно способностям человека решать проблемы. Нет сомнений в том, что множеству пациентов это дается с трудом. Нам же удалось показать, что трудности не ограничены комплексными типами задач на решение проблем. Например, мы показали, что пациенты испытывают затруднения даже при выполнении простейших заданий, таких как различение двух сходных по высоте звуков и распознавание частично скрытых объектов (к примеру, тест «кошка, скрытая за жалюзи»). Этот дефицит возможностей возникает не из-за лени пациента - просто те отделы его мозга, что обычно выполняют подобные задачи автоматически - в нашем случае, слуховая и зрительная кора - не функционируют как надо. Следовательно, больному шизофренией приходится прилагать гораздо больше усилий для того, чтобы заметить те особенности объекта, которые автоматически обнаруживаются сознанием большинства людей. Когда подобный «базовый» дефицит скомпенсирован, пациент заметно улучшает свои возможности в решении проблем или использовании представляемой информации иным образом.
(*1. «Executive Processing» - основное понятие когнитивной теории обработки информации, предложенной Петерсоном, Сампсоном, Рирдоном и Ленцом в 1996 году. (Peterson, Sampson, Reardon, and Lenz, 1996). В домен Executive Processing входят когнитивные процессы, с помощью которых человек регулирует менее абстрактные процессы (связанные со знаниями о себе и о своих занятиях, а также связанные с принятием решений). Аспекты Executive Processing включают в себя «разговор с собой», «осознание себя» а также мониторинг и контроль - Примечание переводчика. Определение "Executive Processing" взято с сайта http://www.vocationalpsychology.com/term_executive.htm)
Недостатки сенсорной обработки, подобные тем, что наблюдаются в задачах на Executive Processing, являются возможным последствием неправильного функционирования рецептора NMDA. NMDA рецепторы распределены в мозге довольно равномерно. Следовательно, возможный дефицит функционирования NMDA-рецепторов должен затрагивать весь мозг, а не отдельные его части.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие ученые, кроме вас, проводят сейчас исследования глициновой терапии при шизофрении?
Джавит: Основные исследования проводились в двух местах - в клинике Альберта Эйнштейна еще во время моего пребывания там, и, если брать более близкое прошлое, в Израиле, моим коллегой Юриэлем Хереско-Леви (Uriel Heresco-Levy). Сейчас появляется не так уж много сообщений о новых исследованиях глицина. Главная проблема с использованием глицина в том, что большинству людей нелегко его переносить. Глицин с трудом проникает в мозг, так что человеку приходится регулярно принимать большие дозы - около 2 столовых ложек два раза в день. Глициновый порошок имеет слащавый вкус, что поначалу не доставляет неудобств, но со временем утомляет большинство людей. Также он изменяет кислотность желудка (глицин является антацидом, он нейтрализует кислоту), и это вызывает у некоторых людей рвоту. Есть те, кто принимает его в течение длительного времени и сообщает о хороших результатах. Другим же нелегко бывает достичь эффективной терапевтической дозы. В настоящий момент исследователи пытаются заключить глицин в оболочку, которая решала бы проблемы со вкусом и предотвращала бы желудочно-кишечные расстройства. Один из способов - облачить глицин в микрокапсулы, чтобы он не растворялся в желудке. Это придает глицину хрусткую текстуру, но, судя по всему, действительно избавляет от некоторых проблем с переносимостью.
Вопросы касательно свидетельств, подтверждающих дисфункцию NMDA. Обсуждение глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие свидетельства (в частности, полученные при исследованиях нейропатологии, лежащей в основе симптомов шизофрении) свидетельствуют в пользу глицина как возможного средства терапии или добавочного средства?
Джавит: Основные свидетельства, определившие выбор глицина, были получены тогда, когда обнаружилась его способность обращать эффекты, производимые PCP в подопытных животных. Интересно то, что это эти данные были опубликованы впервые еще до открытия рецепторов NMDA. Абель Лайта (Abel Lajtha), возглавляющий сейчас факультет Нейрохимии в Институте Натана Клайна, просто взял длинный список аминокислот и попытался перебором определить, подействует ли хоть одна из них на рецептор. Глицин был единственным веществом, давшим положительный результат. Эти сведения оставались невостребованными вплоть до открытия глицинового сайта на NMDA рецепторе. После этого было проведено множество исследований, показавших, что глицин (и подобные ему средства) стимулируют функционирование NMDA рецептора в различных отделах головного мозга, что делает глицин идеальным кандидатом для клинических исследований.
SCHIZOPHRENIA.COM: Некоторые исследователи называют шизофрению «заболеванием синапса»: разве возможно, чтобы один-единственный дополнительный фактор одного из нейротрансмиттерных рецепторов помогал в коррекции проблем синаптической передачи сигналов и синаптической организации у людей с шизофренией? Где доказательства того, что симптомы шизофрении вызваны нарушением сигнальной активности NMDA именно из-за недостатка в глициновом кофакторе, а не из-за ненормальной активности либо нарушенной регуляции протеинов внутри самого постсинаптического синапса? (В английском оригинале именно так. Возможно, имелся ввиду «постсинаптический нейрон» - прим. пер.)
Джавит: На самом деле, тут присутствуют два вопроса. Первый заключается в том, насколько специфична дисфункция NMDA при шизофрении, а второй - что с этим делать. Относительно специфичности - совершенно верно, изменения мозга при шизофрении носят комплексный характер. Не следует, однако, забывать, что ученые ищут в пораженном шизофренией мозгу именно нарушения, освещая в первую очередь их, а не те процессы, что идут нормально. Это правда, скажем, что у пациентов, в среднем, увеличены желудочки мозга по сравнению со здоровыми людьми того же пола и возраста, и снижены объемы некоторых областей мозга. С другой стороны, в отличие от болезни Альцгеймера, Паркинсона или других нейропсихиатрических заболеваний, невозможно поставить диагноз «шизофрения», основываясь лишь на информации о структуре мозга. В отличие от болезни Альцгеймера, патолог, разглядывающий мозг после вскрытия, не сможет узнать, был ли этот человек болен шизофренией. Структурные изменения мозга при шизофрении на самом деле невелики, зачастую они составляют в среднем 5-10%. То же можно сказать и о многих посмертно фиксируемых изменениях в экспрессии генов. Трудно приписать серьезные изменения мышления и поведения небольшим изменениям объема мозга.
Термин «заболевание синапса» также не отражает всех тонкостей болезни. Хотя больные шизофренией и испытывают затруднения во многих областях, также имеется много сфер деятельности, в которых их функционирование не нарушено. К примеру, они могут испытывать трудности при запоминании новой информации. Но все же после запоминания информации они обычно не забывают ее, подобно людям с болезнью Альцгеймера. Они способны ходить, говорить, и есть самостоятельно, в отличие (например), от людей с болезнью Паркинсона. Их слух и зрение в целом нормальны, хотя, как было сказано выше, их способность декодировать звуковую и зрительную информацию может быть нарушена. Слух, зрение, ходьба, речь, самостоятельное питание, запоминание информации - это все процессы, требующие от синапсов не меньшего напряжения, чем процессы сложного мышления. Эти процессы могут быть нарушены при других нейропсихиатрических состояниях, но при шизофрении они не задеты. Отсюда становится очевидным, что шизофрения не является заболеванием всех синапсов, это заболевание лишь некоторых синапсов, или же заболевание, выражающееся в нарушении некоторых внутрисинаптических процессов.
Главная логическая связь между NMDA рецепторами и шизофренией в том, что PCP и подобные ему наркотики вызывают полный спектр симптомов и когнитивных нарушений, свойственных шизофрении, блокируя один лишь NMDA рецептор. Вдобавок, среди вызываемых симптомов и когнитивных нарушений мало таких, которые бы не наблюдались при шизофрении. Итак, дисфункция NMDA сама по себе достаточна, чтобы объяснить все симптомы, наблюдаемые при шизофрении. Вопрос в том, что вызывает саму дисфункцию NMDA.
Как уже отмечалось, в мозгу существует множество процессов, регулирующих рецепторы NMDA, включая пресинаптический выброс глутамата, постсинаптическую модификацию NMDA рецепторов, и факторы, подобные действию глицина, который модулирует активность NMDA. На сегодня у нас нет строгих свидетельств, говорящих о дисфункции собственно рецептора NMDA при шизофрении, хотя плотность размещения рецепторов несколько снижена. Вероятно, болезнь вызывается отказом множества регуляторных процессов, включая пре- и постсинаптические. Эпидемиологические данные дают повод предположить, что шизофрения - это следствие не одного или двух, но множества, скорее даже 10 или 20 «толчков», подводящих человека к краю обрыва, за которым прекращается нормальная работа мозга. Среди таких «толчков» - генетическая предрасположенность, влияние окружающей среды, субклинические инфекции, осложнения при родах, плохая диета и другие факторы, которые еще только предстоит обнаружить. Они, вероятно, различными путями обеспечивают дисфункцию NMDA - некоторые, к примеру, ведут к уменьшению количества синапсов, другие изменяют постсинаптическую регуляцию, третьи приводят к нарушениям глицинового сайта.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы свидетельства того, что именно глициновый сайт может быть главным фактором в нарушении функций NMDA рецептора?
Джавит: На сегодня, есть два главных свидетельства в пользу теории глицинового сайта (этот сайт также связывает присутствующий в мозгу d-серин). Во-первых, прочно утвердилась связь оксидазы d-аминокислот (D-amino acid oxidase) и шизофрении. Оксидаза d-аминокислот отвечает за разрушение d-серина. А самая активная форма этого энзима, от которой логично ожидать наибольшего снижения уровня d-серина, является формой, наиболее тесно ассоциируемой с шизофренией. Во-вторых, клинические исследования шизофрении показали снижение содержания в плазме крови как d-серина, так и глицина. Интересно то, что сниженные уровни глицина отмечены у пациентов, принимающих как типичные нейролептики, так и новые атипичные нейролептики, но не у тех, кто принимает Клозапин. Мы уже показали, что Клозапин, судя по всему, напрямую воздействует на обратный захват глицина. Возникает мысль, что часть своих клинических эффектов Клозапин производит, модулируя глициновую систему.
Интригует пара недавних находок, которые можно связать с глициновой дисфункцией. Первая заключается в том, что в среднем у пациентов отмечен повышенный уровень аминокислоты гомоцистеин. Вероятно, это связано со сниженной способностью организма больного к использованию фолиевой кислоты. Уровень аминокислоты особенно заметно повышен у юношей. В мозге гомоцистеин действует как антагонист глицинового сайта. По данным израильских исследователей, можно добиться значительного улучшения состояния многих пациентов, просто добавляя в их рацион фолиевую кислоту. Насколько эта мера уместна в США, где фолиевую кислоту и так добавляют в хлеб, еще не выяснено. Аналогично, шведские исследователи продемонстрировали повышенные уровни аминокислотного производного - кинуреновой кислоты - в спинномозговой жидкости пациентов. Как и гомоцистеин, это соединение способно к кросс-реакции с глициновым сайтом связывания. Указанные отклонения необходимо корректировать в первую очередь, остается только найти подходящие методы коррекции. А до тех пор, нужно пытаться преодолеть их, увеличивая уровни аминокислот, таких как глицин и d-серин, стимулирующих NMDA рецепторы.
SCHIZOPHRENIA.COM: Шизофрения очень разнообразна. Взглянем на клинический профиль болезни - симптомы возникают в различных комбинациях, с разной степенью интенсивности у различных людей. Более того, процесс развития болезни протекает у всех по-разному. Как же этиологическая гипотеза, основанная на NMDA рецепторах, передает все это разнообразие внешних проявлений шизофрении?
Джавит: В наших попытках выстроить концепцию шизофрении, наилучший эффект может дать обратный подход - попробуем предположить, что мозгу, как механизму, присущи некоторые характерные сценарии «поломки». Когда отказывает допаминовая система, мы получаем симптомы, свойственные болезни Паркинсона. Когда отказывает ацетилхолиновая система, мы наблюдаем картину, присущую деменции. Когда в целом отказывает глутаматная система, синдромом становится задержка мышления или тяжелые изменения психического состояния. Когда отказывает система NMDA, мы видим изменения, присущие шизофрении. Некоторые типы патологий могут специфически затрагивать одну систему. Другие могут охватывать несколько систем. Точная клиническая картина может зависеть от того, какие системы вовлечены, и какие части мозга задеты болезнью.
Вопросы касательно текущих исследований глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы были результаты недавно проведенных вами клинических исследований глициновой терапии?
Джавит: Свидетельства, как в пользу, так и против эффективности глицина, были недавно обобщены в единой статье, изданной в «Schizophrenia Research». Ее автор - финский исследователь Туоминен (Tuominen). В среднем, эффективность воздействия глицина на негативные симптомы оказалась довольно значительной (p=0.0004). Статистическая достоверность данных оценивается как умеренная, что сходно с типичной степенью благоприятного воздействия антипсихотических средств на позитивные симптомы. Положительные результаты проявились в комбинации как с типичными, так и с атипичными антипсихотиками, но не с клозапином. Нужно отметить, что большая часть исследованных больных находилась на стационарном лечении.
Самое недавнее исследование глицина - мультицентровая программа CONSIST, проведенная на средства NIMH, она базировалась в четырех населенных пунктах на территории США. Исследования возглавлял Уилл Карпентер из Центра Психиатрических Исследований Мэриленда (Will Carpenter from Maryland Psychiatric Research Center). Анализ результатов этих исследований еще не завершен. Однако в целом они не показали явной пользы от использования как глицина, так и D-циклосерина. Был отмечен значительный разброс результатов в зависимости от места проведения исследования. Состояние стационарных пациентов существенно улучшилось от приема глицина. Но у амбулаторных пациентов глицин уступил в эффективности плацебо, пусть в абсолютном измерении состояние больных и улучшилось. В целом, пациентам было трудно выдержать все 16 недель приема глицина, так что уровни глицина в крови оказались ниже, чем в предыдущих исследованиях. Главный вопрос, следующий из исследования - покажет ли улучшенные клинические результаты глицин в более переносимой форме.
SCHIZOPHRENIA.COM: В чем терапевтическая разница между полными агонистами глицинового модуляторного сайта (глицин и d-серин) и частичными агонистами (d-циклосерин)? В чем их преимущества и недостатки (в вопросах клинической применимости, дозировки, продолжительности действия, побочных действий, цены и т.п.)?
Джавит: Все упомянутые средства - глицин, d-серин, и d-циклосерин - связываются с одним и тем же сайтом, глициновым сайтом NMDA рецептора. Различие состоит в том, насколько хорошо они достигают места назначения и как именно они себя там ведут. Чтобы понять механизм их действия, представьте себе реостатный выключатель на стене, регулирующий яркость света в комнате. Глициноподобные агенты неспособны включить или выключить свет - это работа глутамата. Они лишь перемещают ручку выключателя в разные положения, предопределяя яркость света еще до нажатия кнопки. В норме, эта ручка повернута примерно наполовину, благодаря тому глицину и D-серину, что уже содержатся в мозге. И глицин, и D-серин, как полные агонисты, способны вывернуть ручку на все сто, если принять их в соответствующей дозе. Напротив, D-циклосерин может лишь частично повернуть ручку, будучи частичным агонистом. Сверх того, в больших дозах он может привести к обратному эффекту. Данные разных исследований не показали заметного положительного эффекта от принятия D-циклосерина.
Глицин и D-серин различаются по своей способности проникать в мозг и по объему накопленной информации касательно их безопасности. Глицину нашлось множество применений в пищевой и медицинской промышленности, и он не показал значительной токсичности даже в довольно больших дозах. Однако он весьма неохотно проникает в мозг, и его приходится принимать столовыми ложками, чтобы достаточное количество лекарства преодолело гематоэнцефалический барьер. Вдобавок он включается в обычный процесс метаболизма и используется организмом так же, как и любая другая аминокислота. Пациенты, принимающие его по 60 грамм в день (самая распространенная дозировка), практически удваивают свое потребление аминокислоты. Глицин доступен в виде пищевой добавки в большинстве «магазинов здоровой пищи», а также в Интернет-магазинах. По большей части, однако, магазинные формы препарата неудобны, и лучше приобретать препарат в виде порошка. Вдобавок, глицин градуируется по классам чистоты, каждый из которых контролируется Управлением по Контролю над Продуктами (FDA) с разной степенью придирчивости. [По моему мнению], любому, кто принимает глицин, следует удостовериться, что он принимает глицин «рецептурного» класса [также называемого «фармацевтическим» классом - ред.]. Другие формы глицина не проходят должной проверки. Прием препарата должен быть согласован с врачом. В клинических исследованиях, начальная доза составляла 15 грамм в день (около одной столовой ложки) и повышалась на 15 грамм каждые 3 дня до достижения дозы в 60 грамм. Дозировка рассчитана на «типичного» человека, весящего 70 килограмм (150 фунтов) и может быть изменена соответственно весу пациента. В любом случае, изменение дозировки должно быть согласовано с врачом. Основные побочные эффекты глицина возникают из-за его воздействия на гастроэнтерологическую систему. Труднее всего пациентам переносить тошноту. Можно смягчить эти эффекты, принимая глицин в виде микрокапсул, покрытых кишечно-растворимым покрытием, хотя такие формы лекарства появились относительно недавно. Несомненно, инкапсуляция делает лекарство дороже, но даже в виде капсул дневная доза глицина обойдется всего лишь в несколько долларов.
D-серин проникает в мозг гораздо лучше глицина. Его эффективность была обнаружена при дневной дозировке всего в 2 грамма, но еще предстоит выяснить, является ли эта доза наиболее эффективной. Как ожидается, D-серин в итоге заменит глицин при лечении шизофрении. Однако, D-серин вызывает повреждение почек у подопытных крыс, пусть это и не было отмечено в той же степени у других видов животных. По этой причине, FDA не одобрило применение d-серина в клинической практике в США. Следовательно, сейчас мы не можем его использовать, но мы надеемся, что это скоро изменится.
Мы благодарим Доктора Джавита за то, что он уделил часть своего времени обсуждению своей работы, а также за его весомый вклад в исследования шизофрении и разработку будущих лекарств от этой болезни. Интервью было проведено посредством email переписки в мае 2005 года
Доктор Дэн Джавит (Dan Javitt), M.D. PhD, на сегодняшний день является ведущим исследователем шизофрении. Он возглавляет Программу по Когнитивной Нейронауке и Шизофрении в Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна штата Нью-Йорк. Его исследования охватывают следующие темы: шизофрения; когнитивные нарушения; вызванные потенциалы, связанные с событием (event-related potentials, ERP); психофизиология; рецепторы PCP/NMDA.
Доктор Джавит любезно согласился ответить на вопросы сайта schizophrenia.com касательно проводимых им клинических исследований эффективности глицина и глициноподобных субстанций, а также будущего подобных средств терапии. Исследования, проводимые сейчас под его руководством, должны выяснить эффективность этих средств в качестве добавочной терапии шизофрении.
Доктор Джавит связан серьезными финансовыми интересами с компаниями Medifoods и Glytech, пытающимися разработать средства терапии шизофрении, основанные на глицине и D-serine.
Вопросы касательно исследовательского стажа доктора Джавита и его интереса к глицину:
SCHIZOPHRENIA.COM: Где и когда начались ваши исследования в области шизофрении?
Джавит: Сколько я себя помню, меня всегда интересовало то, как люди думают. Я пошел в среднюю школу как раз в те годы, когда компьютеры впервые получили широкое распространение в исследовательской среде. Тогда все бредили искусственным интеллектом. Люди были уверены, что в скором будущем компьютеры станут думать подобно человеку. Учась в колледже, я осознал, что искусственный интеллект не спешит воплощаться в реальность, но к тому времени я уже увлекся интеллектом естественным и механизмами нарушений мыслительных процессов. Я перешел с курса биотехнологии на курс общей биологии и, в конце концов, подал документы в медицинский колледж. Думаю, я принял верное решение, отказавшись от изучения искусственного интеллекта в пользу естественного. Венцом достижений искусственного интеллекта в наши дни стали пылесосы, способные самостоятельно разъезжать по гостиной. В то же самое время, мы невероятно быстро продвигаемся вперед в понимании изменений мозга, связанных с психическими заболеваниями, такими как шизофрения.
SCHIZOPHRENIA.COM: Что побудило вас сфокусировать исследования на NMDA рецепторах, а впоследствии на глициновом модуляторном сайте в качестве терапевтической мишени?
Джавит: Счастливый случай. В 1983 году, когда я был ординатором-первогодком, самым распространенным наркотиком в нашей стране был фенциклидин, также известный как «Ангельская Пыль» или PCP. У тех, кто принимал PCP, развивались симптомы, очень напоминавшие шизофрению, которые, к счастью, со временем прекращались. (В большинстве случаев PCP принимался не намеренно, он подмешивался наркоторговцами для усиления эффекта к другим наркотикам, таким как марихуана). Один из ведущих исследователей клиники Альберта Эйнштейна, в которой я проходил ординатуру, Стивен Зукин, работал над разгадкой того, как PCP влияет на мозг. Он открыл рецептор, названный им PCP-рецептор, и пытался прояснить механизмы его работы. В то время рецепторы NMDA еще не были открыты. Большинство людей полагало, что эффекты PCP как-то связаны с допамином. Мне повезло, потому что NMDA рецепторы были открыты как раз тогда, когда я проводил исследования в лаборатории доктора Зукина. Наша группа была одной из первых, продемонстрировавших, что PCP рецепторы были на самом деле лишь частью большого рецепторного комплекса NMDA, и что наркотик PCP вызывал свои поведенческие эффекты, блокируя рецепторы NMDA. Позже мы продемонстрировали, что глицин обращает поведенческие эффекты PCP у грызунов, и это дало надежду на то, что он может оказаться эффективным методом терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: В каких исследованиях вы участвуете сейчас (касающихся шизофрении, глициновой терапии, или иных объектов изучения)?
Джавит: Мне повезло возглавлять исследовательскую группу, в которую входит порядка 30 человек, при Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна. Этот исследовательский институт спонсируется штатом Нью-Йорк, он аффилирован с Медицинской Школой Университета города Нью-Йорк. Большинство штатов свернули подобные программы, и штат Нью-Йорк достоин уважения за свою стойкую приверженность научным исследованиям. Также стоит отметить ту готовность, с которой университет Нью-Йорка поддержал нашу программу клинических исследований. У нас есть интегрированное подразделение, включающее в себя как базовые, так и клинические лаборатории. По существу, наш девиз можно выразить фразой «NMDA - это мы». В базовых лабораториях проходит изучение того, как работают NMDA рецепторы, и какие новые методы стимулируют работу NMDA. К примеру, мы показали, что эффекты PCP обратимы при применении не только глицина, но и нескольких других типов веществ, таких как ингибиторы транспорта глицина, которые косвенным образом изменяют уровень глицина в мозгу.
В своих клинических программах мы досконально изучаем нарушения, которые шизофрения вносит в процессы мышления. Скажем, в исследованиях шизофрении принято отводить важную роль понятию «Executive Processing» (*1) - особенно способностям человека решать проблемы. Нет сомнений в том, что множеству пациентов это дается с трудом. Нам же удалось показать, что трудности не ограничены комплексными типами задач на решение проблем. Например, мы показали, что пациенты испытывают затруднения даже при выполнении простейших заданий, таких как различение двух сходных по высоте звуков и распознавание частично скрытых объектов (к примеру, тест «кошка, скрытая за жалюзи»). Этот дефицит возможностей возникает не из-за лени пациента - просто те отделы его мозга, что обычно выполняют подобные задачи автоматически - в нашем случае, слуховая и зрительная кора - не функционируют как надо. Следовательно, больному шизофренией приходится прилагать гораздо больше усилий для того, чтобы заметить те особенности объекта, которые автоматически обнаруживаются сознанием большинства людей. Когда подобный «базовый» дефицит скомпенсирован, пациент заметно улучшает свои возможности в решении проблем или использовании представляемой информации иным образом.
(*1. «Executive Processing» - основное понятие когнитивной теории обработки информации, предложенной Петерсоном, Сампсоном, Рирдоном и Ленцом в 1996 году. (Peterson, Sampson, Reardon, and Lenz, 1996). В домен Executive Processing входят когнитивные процессы, с помощью которых человек регулирует менее абстрактные процессы (связанные со знаниями о себе и о своих занятиях, а также связанные с принятием решений). Аспекты Executive Processing включают в себя «разговор с собой», «осознание себя» а также мониторинг и контроль - Примечание переводчика. Определение "Executive Processing" взято с сайта http://www.vocationalpsychology.com/term_executive.htm)
Недостатки сенсорной обработки, подобные тем, что наблюдаются в задачах на Executive Processing, являются возможным последствием неправильного функционирования рецептора NMDA. NMDA рецепторы распределены в мозге довольно равномерно. Следовательно, возможный дефицит функционирования NMDA-рецепторов должен затрагивать весь мозг, а не отдельные его части.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие ученые, кроме вас, проводят сейчас исследования глициновой терапии при шизофрении?
Джавит: Основные исследования проводились в двух местах - в клинике Альберта Эйнштейна еще во время моего пребывания там, и, если брать более близкое прошлое, в Израиле, моим коллегой Юриэлем Хереско-Леви (Uriel Heresco-Levy). Сейчас появляется не так уж много сообщений о новых исследованиях глицина. Главная проблема с использованием глицина в том, что большинству людей нелегко его переносить. Глицин с трудом проникает в мозг, так что человеку приходится регулярно принимать большие дозы - около 2 столовых ложек два раза в день. Глициновый порошок имеет слащавый вкус, что поначалу не доставляет неудобств, но со временем утомляет большинство людей. Также он изменяет кислотность желудка (глицин является антацидом, он нейтрализует кислоту), и это вызывает у некоторых людей рвоту. Есть те, кто принимает его в течение длительного времени и сообщает о хороших результатах. Другим же нелегко бывает достичь эффективной терапевтической дозы. В настоящий момент исследователи пытаются заключить глицин в оболочку, которая решала бы проблемы со вкусом и предотвращала бы желудочно-кишечные расстройства. Один из способов - облачить глицин в микрокапсулы, чтобы он не растворялся в желудке. Это придает глицину хрусткую текстуру, но, судя по всему, действительно избавляет от некоторых проблем с переносимостью.
Вопросы касательно свидетельств, подтверждающих дисфункцию NMDA. Обсуждение глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие свидетельства (в частности, полученные при исследованиях нейропатологии, лежащей в основе симптомов шизофрении) свидетельствуют в пользу глицина как возможного средства терапии или добавочного средства?
Джавит: Основные свидетельства, определившие выбор глицина, были получены тогда, когда обнаружилась его способность обращать эффекты, производимые PCP в подопытных животных. Интересно то, что это эти данные были опубликованы впервые еще до открытия рецепторов NMDA. Абель Лайта (Abel Lajtha), возглавляющий сейчас факультет Нейрохимии в Институте Натана Клайна, просто взял длинный список аминокислот и попытался перебором определить, подействует ли хоть одна из них на рецептор. Глицин был единственным веществом, давшим положительный результат. Эти сведения оставались невостребованными вплоть до открытия глицинового сайта на NMDA рецепторе. После этого было проведено множество исследований, показавших, что глицин (и подобные ему средства) стимулируют функционирование NMDA рецептора в различных отделах головного мозга, что делает глицин идеальным кандидатом для клинических исследований.
SCHIZOPHRENIA.COM: Некоторые исследователи называют шизофрению «заболеванием синапса»: разве возможно, чтобы один-единственный дополнительный фактор одного из нейротрансмиттерных рецепторов помогал в коррекции проблем синаптической передачи сигналов и синаптической организации у людей с шизофренией? Где доказательства того, что симптомы шизофрении вызваны нарушением сигнальной активности NMDA именно из-за недостатка в глициновом кофакторе, а не из-за ненормальной активности либо нарушенной регуляции протеинов внутри самого постсинаптического синапса? (В английском оригинале именно так. Возможно, имелся ввиду «постсинаптический нейрон» - прим. пер.)
Джавит: На самом деле, тут присутствуют два вопроса. Первый заключается в том, насколько специфична дисфункция NMDA при шизофрении, а второй - что с этим делать. Относительно специфичности - совершенно верно, изменения мозга при шизофрении носят комплексный характер. Не следует, однако, забывать, что ученые ищут в пораженном шизофренией мозгу именно нарушения, освещая в первую очередь их, а не те процессы, что идут нормально. Это правда, скажем, что у пациентов, в среднем, увеличены желудочки мозга по сравнению со здоровыми людьми того же пола и возраста, и снижены объемы некоторых областей мозга. С другой стороны, в отличие от болезни Альцгеймера, Паркинсона или других нейропсихиатрических заболеваний, невозможно поставить диагноз «шизофрения», основываясь лишь на информации о структуре мозга. В отличие от болезни Альцгеймера, патолог, разглядывающий мозг после вскрытия, не сможет узнать, был ли этот человек болен шизофренией. Структурные изменения мозга при шизофрении на самом деле невелики, зачастую они составляют в среднем 5-10%. То же можно сказать и о многих посмертно фиксируемых изменениях в экспрессии генов. Трудно приписать серьезные изменения мышления и поведения небольшим изменениям объема мозга.
Термин «заболевание синапса» также не отражает всех тонкостей болезни. Хотя больные шизофренией и испытывают затруднения во многих областях, также имеется много сфер деятельности, в которых их функционирование не нарушено. К примеру, они могут испытывать трудности при запоминании новой информации. Но все же после запоминания информации они обычно не забывают ее, подобно людям с болезнью Альцгеймера. Они способны ходить, говорить, и есть самостоятельно, в отличие (например), от людей с болезнью Паркинсона. Их слух и зрение в целом нормальны, хотя, как было сказано выше, их способность декодировать звуковую и зрительную информацию может быть нарушена. Слух, зрение, ходьба, речь, самостоятельное питание, запоминание информации - это все процессы, требующие от синапсов не меньшего напряжения, чем процессы сложного мышления. Эти процессы могут быть нарушены при других нейропсихиатрических состояниях, но при шизофрении они не задеты. Отсюда становится очевидным, что шизофрения не является заболеванием всех синапсов, это заболевание лишь некоторых синапсов, или же заболевание, выражающееся в нарушении некоторых внутрисинаптических процессов.
Главная логическая связь между NMDA рецепторами и шизофренией в том, что PCP и подобные ему наркотики вызывают полный спектр симптомов и когнитивных нарушений, свойственных шизофрении, блокируя один лишь NMDA рецептор. Вдобавок, среди вызываемых симптомов и когнитивных нарушений мало таких, которые бы не наблюдались при шизофрении. Итак, дисфункция NMDA сама по себе достаточна, чтобы объяснить все симптомы, наблюдаемые при шизофрении. Вопрос в том, что вызывает саму дисфункцию NMDA.
Как уже отмечалось, в мозгу существует множество процессов, регулирующих рецепторы NMDA, включая пресинаптический выброс глутамата, постсинаптическую модификацию NMDA рецепторов, и факторы, подобные действию глицина, который модулирует активность NMDA. На сегодня у нас нет строгих свидетельств, говорящих о дисфункции собственно рецептора NMDA при шизофрении, хотя плотность размещения рецепторов несколько снижена. Вероятно, болезнь вызывается отказом множества регуляторных процессов, включая пре- и постсинаптические. Эпидемиологические данные дают повод предположить, что шизофрения - это следствие не одного или двух, но множества, скорее даже 10 или 20 «толчков», подводящих человека к краю обрыва, за которым прекращается нормальная работа мозга. Среди таких «толчков» - генетическая предрасположенность, влияние окружающей среды, субклинические инфекции, осложнения при родах, плохая диета и другие факторы, которые еще только предстоит обнаружить. Они, вероятно, различными путями обеспечивают дисфункцию NMDA - некоторые, к примеру, ведут к уменьшению количества синапсов, другие изменяют постсинаптическую регуляцию, третьи приводят к нарушениям глицинового сайта.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы свидетельства того, что именно глициновый сайт может быть главным фактором в нарушении функций NMDA рецептора?
Джавит: На сегодня, есть два главных свидетельства в пользу теории глицинового сайта (этот сайт также связывает присутствующий в мозгу d-серин). Во-первых, прочно утвердилась связь оксидазы d-аминокислот (D-amino acid oxidase) и шизофрении. Оксидаза d-аминокислот отвечает за разрушение d-серина. А самая активная форма этого энзима, от которой логично ожидать наибольшего снижения уровня d-серина, является формой, наиболее тесно ассоциируемой с шизофренией. Во-вторых, клинические исследования шизофрении показали снижение содержания в плазме крови как d-серина, так и глицина. Интересно то, что сниженные уровни глицина отмечены у пациентов, принимающих как типичные нейролептики, так и новые атипичные нейролептики, но не у тех, кто принимает Клозапин. Мы уже показали, что Клозапин, судя по всему, напрямую воздействует на обратный захват глицина. Возникает мысль, что часть своих клинических эффектов Клозапин производит, модулируя глициновую систему.
Интригует пара недавних находок, которые можно связать с глициновой дисфункцией. Первая заключается в том, что в среднем у пациентов отмечен повышенный уровень аминокислоты гомоцистеин. Вероятно, это связано со сниженной способностью организма больного к использованию фолиевой кислоты. Уровень аминокислоты особенно заметно повышен у юношей. В мозге гомоцистеин действует как антагонист глицинового сайта. По данным израильских исследователей, можно добиться значительного улучшения состояния многих пациентов, просто добавляя в их рацион фолиевую кислоту. Насколько эта мера уместна в США, где фолиевую кислоту и так добавляют в хлеб, еще не выяснено. Аналогично, шведские исследователи продемонстрировали повышенные уровни аминокислотного производного - кинуреновой кислоты - в спинномозговой жидкости пациентов. Как и гомоцистеин, это соединение способно к кросс-реакции с глициновым сайтом связывания. Указанные отклонения необходимо корректировать в первую очередь, остается только найти подходящие методы коррекции. А до тех пор, нужно пытаться преодолеть их, увеличивая уровни аминокислот, таких как глицин и d-серин, стимулирующих NMDA рецепторы.
SCHIZOPHRENIA.COM: Шизофрения очень разнообразна. Взглянем на клинический профиль болезни - симптомы возникают в различных комбинациях, с разной степенью интенсивности у различных людей. Более того, процесс развития болезни протекает у всех по-разному. Как же этиологическая гипотеза, основанная на NMDA рецепторах, передает все это разнообразие внешних проявлений шизофрении?
Джавит: В наших попытках выстроить концепцию шизофрении, наилучший эффект может дать обратный подход - попробуем предположить, что мозгу, как механизму, присущи некоторые характерные сценарии «поломки». Когда отказывает допаминовая система, мы получаем симптомы, свойственные болезни Паркинсона. Когда отказывает ацетилхолиновая система, мы наблюдаем картину, присущую деменции. Когда в целом отказывает глутаматная система, синдромом становится задержка мышления или тяжелые изменения психического состояния. Когда отказывает система NMDA, мы видим изменения, присущие шизофрении. Некоторые типы патологий могут специфически затрагивать одну систему. Другие могут охватывать несколько систем. Точная клиническая картина может зависеть от того, какие системы вовлечены, и какие части мозга задеты болезнью.
Вопросы касательно текущих исследований глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы были результаты недавно проведенных вами клинических исследований глициновой терапии?
Джавит: Свидетельства, как в пользу, так и против эффективности глицина, были недавно обобщены в единой статье, изданной в «Schizophrenia Research». Ее автор - финский исследователь Туоминен (Tuominen). В среднем, эффективность воздействия глицина на негативные симптомы оказалась довольно значительной (p=0.0004). Статистическая достоверность данных оценивается как умеренная, что сходно с типичной степенью благоприятного воздействия антипсихотических средств на позитивные симптомы. Положительные результаты проявились в комбинации как с типичными, так и с атипичными антипсихотиками, но не с клозапином. Нужно отметить, что большая часть исследованных больных находилась на стационарном лечении.
Самое недавнее исследование глицина - мультицентровая программа CONSIST, проведенная на средства NIMH, она базировалась в четырех населенных пунктах на территории США. Исследования возглавлял Уилл Карпентер из Центра Психиатрических Исследований Мэриленда (Will Carpenter from Maryland Psychiatric Research Center). Анализ результатов этих исследований еще не завершен. Однако в целом они не показали явной пользы от использования как глицина, так и D-циклосерина. Был отмечен значительный разброс результатов в зависимости от места проведения исследования. Состояние стационарных пациентов существенно улучшилось от приема глицина. Но у амбулаторных пациентов глицин уступил в эффективности плацебо, пусть в абсолютном измерении состояние больных и улучшилось. В целом, пациентам было трудно выдержать все 16 недель приема глицина, так что уровни глицина в крови оказались ниже, чем в предыдущих исследованиях. Главный вопрос, следующий из исследования - покажет ли улучшенные клинические результаты глицин в более переносимой форме.
SCHIZOPHRENIA.COM: В чем терапевтическая разница между полными агонистами глицинового модуляторного сайта (глицин и d-серин) и частичными агонистами (d-циклосерин)? В чем их преимущества и недостатки (в вопросах клинической применимости, дозировки, продолжительности действия, побочных действий, цены и т.п.)?
Джавит: Все упомянутые средства - глицин, d-серин, и d-циклосерин - связываются с одним и тем же сайтом, глициновым сайтом NMDA рецептора. Различие состоит в том, насколько хорошо они достигают места назначения и как именно они себя там ведут. Чтобы понять механизм их действия, представьте себе реостатный выключатель на стене, регулирующий яркость света в комнате. Глициноподобные агенты неспособны включить или выключить свет - это работа глутамата. Они лишь перемещают ручку выключателя в разные положения, предопределяя яркость света еще до нажатия кнопки. В норме, эта ручка повернута примерно наполовину, благодаря тому глицину и D-серину, что уже содержатся в мозге. И глицин, и D-серин, как полные агонисты, способны вывернуть ручку на все сто, если принять их в соответствующей дозе. Напротив, D-циклосерин может лишь частично повернуть ручку, будучи частичным агонистом. Сверх того, в больших дозах он может привести к обратному эффекту. Данные разных исследований не показали заметного положительного эффекта от принятия D-циклосерина.
Глицин и D-серин различаются по своей способности проникать в мозг и по объему накопленной информации касательно их безопасности. Глицину нашлось множество применений в пищевой и медицинской промышленности, и он не показал значительной токсичности даже в довольно больших дозах. Однако он весьма неохотно проникает в мозг, и его приходится принимать столовыми ложками, чтобы достаточное количество лекарства преодолело гематоэнцефалический барьер. Вдобавок он включается в обычный процесс метаболизма и используется организмом так же, как и любая другая аминокислота. Пациенты, принимающие его по 60 грамм в день (самая распространенная дозировка), практически удваивают свое потребление аминокислоты. Глицин доступен в виде пищевой добавки в большинстве «магазинов здоровой пищи», а также в Интернет-магазинах. По большей части, однако, магазинные формы препарата неудобны, и лучше приобретать препарат в виде порошка. Вдобавок, глицин градуируется по классам чистоты, каждый из которых контролируется Управлением по Контролю над Продуктами (FDA) с разной степенью придирчивости. [По моему мнению], любому, кто принимает глицин, следует удостовериться, что он принимает глицин «рецептурного» класса [также называемого «фармацевтическим» классом - ред.]. Другие формы глицина не проходят должной проверки. Прием препарата должен быть согласован с врачом. В клинических исследованиях, начальная доза составляла 15 грамм в день (около одной столовой ложки) и повышалась на 15 грамм каждые 3 дня до достижения дозы в 60 грамм. Дозировка рассчитана на «типичного» человека, весящего 70 килограмм (150 фунтов) и может быть изменена соответственно весу пациента. В любом случае, изменение дозировки должно быть согласовано с врачом. Основные побочные эффекты глицина возникают из-за его воздействия на гастроэнтерологическую систему. Труднее всего пациентам переносить тошноту. Можно смягчить эти эффекты, принимая глицин в виде микрокапсул, покрытых кишечно-растворимым покрытием, хотя такие формы лекарства появились относительно недавно. Несомненно, инкапсуляция делает лекарство дороже, но даже в виде капсул дневная доза глицина обойдется всего лишь в несколько долларов.
D-серин проникает в мозг гораздо лучше глицина. Его эффективность была обнаружена при дневной дозировке всего в 2 грамма, но еще предстоит выяснить, является ли эта доза наиболее эффективной. Как ожидается, D-серин в итоге заменит глицин при лечении шизофрении. Однако, D-серин вызывает повреждение почек у подопытных крыс, пусть это и не было отмечено в той же степени у других видов животных. По этой причине, FDA не одобрило применение d-серина в клинической практике в США. Следовательно, сейчас мы не можем его использовать, но мы надеемся, что это скоро изменится.
Мы благодарим Доктора Джавита за то, что он уделил часть своего времени обсуждению своей работы, а также за его весомый вклад в исследования шизофрении и разработку будущих лекарств от этой болезни. Интервью было проведено посредством email переписки в мае 2005 года