Мелатонин в лекарственном лечении больных различными злокачественными опухолями
В последнее время активно изучается противоопухолевая активность гормона эпифиза мелатонина. Этой теме посвящены многочисленные опыты in vitro/in vivo, в которых показана способность мелатонина тормозить злокачественный рост и потенцировать действие цитостатиков [1-6]. Механизм противоопухолевого действия мелатонина до конца не изучен (рис.1). Известны некоторые возможные аспекты торможения опухолевого роста мелатонином - активация Т-хелперов 1 типа и увеличение продукции ряда цитокинов (IL-2, IFN-γ, интерлейкина-6)[7,8], снижение экспрессии VEGF рецептора [9], активацией апоптоза в опухолевых клетках [10-13], уменьшение активности теломеразы [14]. Все большее внимание также уделяется применению мелатонина в клинических исследованиях с целью повышения эффективности лекарственного лечения у пациентов с различными злокачественными опухолями, в том числе посредством подавления метаболической иммуносупрессии.
Рисунок 1. Противоопухолевый механизм действия мелатонина в клетках рака молочной железы [Nooshinfar E., 2016].
В обзорной статье в журнале «Злокачественные опухоли» представлены данные о применении мелатонина в лечении 3177 пациентов с различными солидными опухолями. Авторами был проведен анализ 17-ти оригинальных исследований, в 14-ти из которых была проведена оценка эффективности лечения (табл.1). Большинство из исследований включенных в анализ являлись проспективными и рандомизированными, в которых пациенты были распределены на группы, получающие стандартное лечение с добавлением мелатонина или без него. Мелатонин применялся как в монотерапии, так и в комбинации с различными методами лекарственного лечения: гормонотерапией, иммунотерапией или химиотерапией. Согласно результатам исследований применение мелатонина приводило к увеличению объективных ответов и/или общей выживаемости пациентов, а также сопровождалось к снижением частоты побочных эффектов лекарственной противоопухолевой терапии. [15]
Таблица 1 - Метаанализ эффективности мелатонина в лечении различных злокачественных опухолей (n=3177) [15]
Автор, год
Локализация опухоли
Режим с МЛТ
n
Режим без МЛТ
n
Объективный ответ,%
Выживаемость (общая, безрецидивная)
С МЛТ
Без МЛТ
р
Показатель
С МЛТ
Без МЛТ
р
Монотерапия мелатонином
Lissoni,
1992, [16]
НМРЛ
Поддерживающая терапия + МЛТ
31
Поддерживающая терапия
32
35
9
<0.01
1лОВ, %
8
2
<0.05
Lissoni, 1994, [17]
КРР, РМЖ, НМРЛ, ПКР, саркома, меланома
Поддерживающая терапия + МЛТ
24
Поддерживающая терапия
26
-
-
-
1лОВ, %
37.5
11
<0.05
Lissoni, 2002, [18]
НМРЛ, РМЖ, КРР, РПЖ, ГЦР, РЖ, ОГШ, саркомы, ПКР, меланома, РШМ, холангиокарцинома,рак РПРЖ,РЯ, герминогенные опухоли, эндометриодный рак, РМП
Поддерживающая терапия + МЛТ
722
Поддерживающая терапия
718
23,5
7,5
<0.001
1лОВ, %
-
-
<0.05
Lissoni,
2008, [19]
НМРЛ, РЖ, РПЖ, ГЦР, холангиокарциномой, КРР
Поддерживающая терапия + МЛТ
285
Поддерживающая терапия
286
35
6
<0.05
1лОВ, %
2лОВ, %
22
2
10
0
<0.05
Ермаченков,
2013, [20]
РЖ
КРР
МЛТ
57
47
-
175
175
-
-
-
2,5лОбВ%(РЖ)
2,5лОбВ%(КРР)
70
72
43
58
<0.05
<0.05
Мелатонин совместно с гормонотерапией или химиотерапией
Lissoni, 1995, [21]
РМЖ
Т + МЛТ
19
Т
21
36
9,5
<0.05
1лОВ, %
63
23
<0.01
Lissoni,
1997, [22]
НМРЛ
ЕР + МЛТ
34
ЕР
36
32
17
>0.05
1лОВ, %
44
19
<0.05
Lissoni, 1999, [23]
КРР, РЖ, ОГШ, РМЖ
ЕР, МТ, ПТ, ГЦ, ДР, 5 ФУ + МЛТ
124
ЕР,МТ,ПТ,ГЦ,ДР, 5 Ф.
126
34
15
<0.01
1лОВ, %
51
23
<0.01
Lissoni, 2002, [24]
РЖ, НМРЛ, КРР, мягкотканные саркомы,
ЕР, ТС, ГТ, Р, 5ФУ, И, ECF + МЛТ
98
ЕР,ТС,ГТ,Р,5ФУ,И,PFE
102
77
55
<0.05
1лОВ, %
-
-
<0.05
Yan, 2002, [25]
ГЦР
ТАХЭ + МЛТ
50
ТАХЭ
50
28
16
<0.05
1лОВ, %
2лОВ, %
68
40
54
26
<0.05
<0.05
Gerea,
2003, [26]
КРР
И + МЛТ
14
И
16
86
33
<0.05
1лОВ, %
-
-
-
Lissoni, 2007, [27]
НМРЛ, РЖ, КРР
ЕР, ECF, FOLFOX
187
ЕР, ECF, FOLFOX
183
73
50
<0.01
2лОВ, %
25
13
<0.05
Новик, 2015, [28]
Меланома
Д + МЛТ
Д
Исследование не завершено
Мелатонин совместно с иммунотерапией
Lissoni,
1994, [29]
НМРЛ, КРР, ГЦР, РЖ, РПЖ, РМЖ
IL-2 + МЛТ
41
IL-2
39
26
3
<0.001
1лОВ, %
46
15
<0.05
Lissoni,
2000, [30]
ПКР
IL-2 + МЛТ
14
IL-2
16
28
6
<0.05
2л ОВ, %
-
-
<0.01
Примечание:
НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого, КРР - колоректальный рак, РМЖ - рак молочной железы, РЖ- рак желудка, ГЦР - гепатоцеллюлярный рак, РПЖ - рак поджелудочной железы, ПКР - почечноклеточный рак, ОГШ - опухоли головы и шеи, РШМ - рак шейки матки, РПРЖ - рак предстательной железы, РМП - рак мочевого пузыря, РЯ - рак яичников, Т - тамоксифен, ЕР - цисплатин + этопозид, МТ - митоксантрон, 5ФУ - 5 фторурацил +лейковрин, ПТ - паклитаксел, ГЦ- гемцитабин, ДР - доксорубицин, ТС - цисплатин + паклитаксел, ГТ - гемцитабин + цисплатин, Р - ралтитрексед, И - ифосфамид, ECF - цисплатин+эпирубицин + 5 фторурацил, ТАХЭ - трансартериальная химиоэмболизация, И - иринотекан, Д - дакарбазин, FOLFOX - оксалиплатин + 5 Фторурацил + лейковорин.
По мнению авторов для внедрения в рутинную клиническую практику мелатонина как лекарственного средства в составе комплексной терапии злокачественных опухолей требуется более глубокое его изучение в рамках клинических исследований.
В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое открытое рандомизированное исследование II фазы по оценке применения дакарбазина в сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1 линии терапии диссеминированной меланомы кожи» (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838) [31], «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777) [32] и «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790) [33].
Информация взята с сайта НИИ Петрова https://www.niioncologii.ru/science/protivorak-news/melatonin