Риоджи Нойори и его киевская лекция
Королевство Кривых Зеркал. Накамото
Но куда же приведёт нас исследование наследия Накамото? А я вам отвечу, оно приведёт нас как к программированию и самым мощным земным компам, так и к биологии, химии и понятию ХИРАЛЬНОСТИ (ЗЕРКАЛЬНОСТИ).
В Тридевятом царстве. 27
3*9=27. Королевство Кривых Зеркал
Риоджи Нойори и его киевская лекция
22 июля 2013 г. в Большом конференц-зале НАН Украины состоялась лекция «Наука формирует наше будущее» («Science Shapes Our Future») выдающегося японского химика, одного из наиболее влиятельных современных ученых, организаторов науки и общественных деятелей, лауреата множества премий и научных наград, включая Нобелевскую премию в области химии за 2001 г., члена самых престижных академий и научных обществ мира Риоджи Нойори (Ry?ji Noyori).
Интерес к химии развился в средней школе, где одним из его учителей был Кадзуо Накамото (Kazuo Nakamoto), впоследствии известный химик.
Визит профессора Нойори в Украину и его лекция были организованы посольством Японии в Украине совместно с Президиумом Национальной академии наук Украины.
Г-н Нойори прибыл в Украину по приглашению чрезвычайного и полномочного посла Японии в Украине Тоичи Саката (назначен в сентябре 2011 г.). Профессор Нойори упоминал о нем в своей лекции не только в связи с этим обстоятельством, но и как об одном из руководителей проекта создания суперкомпьютера К производительностью свыше 11 петафлопс (квадриллионов операций в секунду). Ныне суперкомпьютер К - самый быстрый в мире, но успех этого проекта уже инициировал создание суперкомпьютера с производительностью на два порядка выше. Проект по разработке суперкомпьютера К был начат в 2006 г., его бюджет превышал 1 млрд американских долларов. Сборка системы, включающей около 90 тыс. процессоров, осуществлена в 2010-2012 гг. в городе Кобе в Институте физико-химических исследований (сокращенно RIKEN), возглавляемом с 2003 года профессором Риоджи Нойори.
Вернёмся к ХИРАЛЬНОСТИ.За что получил Нобелевскую премию Риоджи Нойори?
В Киотском университете в 1966 г. Риоджи Нойори с сотрудниками сделали открытие, ставшее первоосновой результатов, удостоенных впоследствии Нобелевской премии: в ходе исследования эффектов переходных металлов в карбеновых реакциях были получены оптически активные производные циклопропана [4]. А именно, они синтезировались в реакции стирола с этилдизоацетатом в присутствии хирального катализатора на основе соединения меди.
Термин «хиральность» предложил лорд Кельвин в 80-х годах XIX в. для обозначения молекулярной асимметрии, а нобелевский лауреат в области стереохимии Владимир Прелог ввел его в общее употребление. Этот термин произведен от греческого слова ceir, т.е. «рука»: энантиомеры (то есть правые и левые стереоизомеры) являются как бы отражением друг друга наподобие правой и левой руки. Существование стереоизомеров, открытых Луи Пастером, является неизбежным следствием четырехвалентности атома углерода; молекулярная асимметрия может возникать также на основе других элементов, например фосфора. При прохождении света через энантиомеры одного знака (правые или левые) луч отклоняется в правую или левую сторону, в зависимости от пространственной структуры изомера, чем и обусловлена оптическая активность. Если имеем смесь энантиомеров разного знака в одинаковой пропорции (называемую рацемической смесью), оптическая активность не наблюдается, поскольку оптический эффект правых молекул нивелируется левыми.
Соотношение оптически активных молекул разного знака на выходе реакции, открытой Р. Нойори в 1966 г., было не 50 на 50, как в обычных химических реакциях, осуществляемых вне организма, а 55% к 45%, в чем и состояла необычайность этого открытия. Такое соотношение энантиомеров было недостаточным для практического использования, но это был первый известный случай искусственного асимметрического катализа с использованием металлорганических комплексов.
Р. Нойори планировал углубиться в изучение природы «молекулярного катализа», как он назвал этот феномен, и получил согласие выдающегося химика Элайса Джеймса Кори (впоследствии, в 1990 г., удостоенного Нобелевской премии) предоставить ему место в Гарварде в качестве стипендиата.
Но в конце 1967 г. Р. Нойори получил неожиданное предложение работать в только что созданной лаборатории органической химии Университета Нагои и принял его, став в 1968 г. адъюнкт-профессором (Associate Professor). Здесь Р. Нойори сосредоточился на органическом синтезе с применением химии металлорганических соединений.
В 1969 г. Р. Нойори все же поступил на временную работу в Гарвард к профессору Э. Кори. Там он познакомился со многими интересными учеными, включая Карла Барри Шарплесса, с которым впоследствии разделил Нобелевскую премию.
Темой исследований Р. Нойори в группе Э. Кори был синтез простагландинов. После успешного выполнения нескольких работ ему было предложено заняться селективной гидрогенизацией производных простагландинов с двумя углеродными двойными связями в соединение с одной такой связью. Так началась многолетние исследования Р. Нойори в области гидрогенизации. На эту тему он много общался с Дж.А. Осборном, перешедшим на химический факультет Гарварда из Лондонского Имперского колледжа, где он работал в лаборатории Дж. Уилкинсона, впоследствии нобелевского лауреата 1973 года (совместно с Эрнстом Фишером) за исследования металлорганических соединений “сэндвичевого” типа.
Несколько ранее, в 1968 г., работу в области хирального гидрирования опубликовал Уильям Ноулз (сотрудник американской биотехнологической компании Монсанто), который изобрел первый хиральный катализатор, а именно - катализатор для синтеза оптически активного дигидроксифенилаланина.
Дигидроксифенилаланин (ДОФА), является производным аминокислоты тирозина и предшественником дофамина - предшественника норадреналина. В качестве лекарственного препарата (используемого, в частности, при лечении болезни Паркинсона) ныне применяется синтетический левовращающий изомер (L-дофа), значительно более активный, чем правовращающий изомер. Катализатором синтеза дофы являются ионы родия. А чтобы из двух возможных энантиомеров синтезировались только левые, У. Ноулз приготовил комплекс родия с особым оптически активным соединением, в результате чего весь каталитический комплекс становился также оптически активным. В качестве такого лиганда (т.е. группы атомов, соединяющихся с атомом металла, в данном случае - с атомом родия) У. Ноулз использовал левый энантиомер особого фосфорорганического соединения, названного дипампом (DIPAMP). Именно благодаря чистому (т.е. только левому или только правому) энантиомеру хирального лиганда достигается синтез только одного энантиомера требуемого соединения из двух априори равновероятных. Поскольку речь идет о катализе, то одна молекула хирального катализатора может обеспечить синтез неопределенно большого количества требуемого оптически активного продукта из оптически неактивных веществ.
Научное направление, за открытие которого Риоджи Нойори удостоен Нобелевской премии вместе с Уильямом Ноулзом и Карлом Барри Шарплессом, развивается быстрыми темпами в своих научных и прикладных аспектах, раскрывая огромный потенциал молекулярных технологий.
Уже в 80-х гг. ХХ в. началось сотрудничество между тремя японскими университетами городов Осака, Нагоя и Сидзуока, Институтом молекулярной науки и компанией Takasago International в целях промышленного производства оптически активных веществ.
Это направление исключительно важно также с точки зрения общенаучных и философских проблем, включая такие, как природа жизни и ее происхождение. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что в химических реакциях асимметрического синтеза асимметрия не создается, а воспроизводится. Действует принцип, сформулированный в 1896 г. Эмилем Фишером, лауреатом Нобелевской премии 1902 г.: «Одна активная молекула рождает другую» [6]. Именно поэтому в реакциях асимметрического синтеза применяются асимметрические структуры, такие как дипамп или бинап. Эти структуры играют роль, аналогичную роли активных центров молекул ферментов, также имеющих асимметрическую структуру и благодаря этому обеспечивающих синтез соответствующих строго определенных асимметрических молекул. Применение хиральных катализаторов является по существу одним из результатов развития молекулярной бионики.
Огромная значимость этих работ для медицины состоит в том, что все молекулы организма, за исключением самых простых, являются хиральными, и поэтому лекарства должны соответствовать им и, значит, также иметь соответствующую асимметрию. Иначе лекарство может оказаться бесполезным или даже вредным.
Впоследствии селективность реакции, которая первоначально давала соотношение энантиомеров 55% к 45%, удалось значительно повысить благодаря многократному повторению цикла реакции, в результате чего этот процесс стал промышленно значимым.
Еще большее применение в фармацевтической и пищевой промышленности получила асимметрическая гидрогенизация ненасыщенных соединений (на которой Р. Нойори сосредоточился в Нагое), позволившая получать однотипные левые или правые продукты. Эти реакции часто так и называются: «асимметрическая гидрогенизация Нойори». Они осуществляются ныне с высочайшей селективностью, практически равной 100%, что и является основным достижением Р. Нойори с практической точки зрения.
Прямой экономический эффект этих разработок в настоящее время превышает $ 3 млрд в год. Таков один из результатов «нашего захватывающего пути по хиральному катализу», как выразился лектор.
В частности, компания Takasago International наладила производство оптически активного ментола, и с 1989 г. она выпускает его порядка 3 тыс. тон в год.
Успехи в области искусственного асимметрического синтеза повлияли на законодательство США, где с 1992 г. действуют ограничения относительно выпуска лекарств, являющихся рацемической смесью (т.е. смесью правых и левых изомеров), и требуется производить и продавать только определенные стереоизомеры. Поэтому можно оценить экономическую значимость асимметрического синтеза, учитывая, что объем продаж медикаментов превышает 1 триллион долларов в год.
Работы в этом направлении уже на данном этапе оказали влияние даже на природу. Так, производство компании Sumatomo Chemical оптически активной хризантемовой кислоты, являющейся сильным инсектицидом, значительно уменьшило количество москитов в Японии (отношение к чему там очень неоднозначное).
В свою очередь это вызвало серьезные изменения в мировом масштабе в борьбе с малярией, от которой ежегодно умирают миллионы людей. Минимальный экономический ущерб причиняемый малярией, составляет $ 15 млрд в год. Компания Sumatomo распространяет, в том числе бесплатно, производимый ею оптически активный перметрин для борьбы с переносчиками этой болезни.
«Я рассказал вам о моем пути, начатом 47 лет назад, который привел меня в Стокгольм. Никто не мог даже представить, к чему это приведет и как это можно использовать. Кто бы мог подумать, что это внесет такой вклад!».
Фугаку (яп. 富岳 Фугаку, книжн. «гора Фудзи»; букв. «пик Фудзи») - японский суперкомпьютер, назван в честь альтернативного книжного названия горы Фудзи, установлен в Центре вычислительных наук Института физико-химических исследований (RIKEN) в Кобе, Япония. В июне 2020 года стал самым быстрым суперкомпьютером в мире по рейтингу Top500. Впервые в истории занял первое место во всех основных суперкомпьютерных бенчмарках - Top500, HPCG[en], HPL-AI, Graph500[2]. Начал разрабатываться в 2014 году как продолжатель K computer. Ввод в эксплуатацию запланирован на 2021 год[3], хотя отдельные компоненты компьютера начали работу в июне 2020 года.[4] Это первый суперкомпьютер на базе Arm, который занял первое место в Top500.
Рассматривая суть вопроса пространственно-временной конструкции нашего мира, я уткнулась в понятие программирования, а значит, цифрового эквивалента. Придя к понятию хиральности (зеркальности) и центральной точки 37 (73), я немного поэкспериментировала. Так вот, возьмите цифру 37 и умножайте её на 3, далее на 6, далее на 9 и так далее, сделав это вы увидите закономерность, которая будет длиться до 27, и всё, потом стоп, закономерность сработает только до 27. И тогда, я поняла, что все алфавиты были заточены именно на 27 и эту закономерность. А это ключ к порталам, запомните мои расчёты.
37*3=111
37*6=222
37*9=333
37*12=444
37*15=555
37*18=666
37*21=777
37*24=888
37*27=999
Но куда же приведёт нас исследование наследия Накамото? А я вам отвечу, оно приведёт нас как к программированию и самым мощным земным компам, так и к биологии, химии и понятию ХИРАЛЬНОСТИ (ЗЕРКАЛЬНОСТИ).
В Тридевятом царстве. 27
3*9=27. Королевство Кривых Зеркал
Риоджи Нойори и его киевская лекция
22 июля 2013 г. в Большом конференц-зале НАН Украины состоялась лекция «Наука формирует наше будущее» («Science Shapes Our Future») выдающегося японского химика, одного из наиболее влиятельных современных ученых, организаторов науки и общественных деятелей, лауреата множества премий и научных наград, включая Нобелевскую премию в области химии за 2001 г., члена самых престижных академий и научных обществ мира Риоджи Нойори (Ry?ji Noyori).
Интерес к химии развился в средней школе, где одним из его учителей был Кадзуо Накамото (Kazuo Nakamoto), впоследствии известный химик.
Визит профессора Нойори в Украину и его лекция были организованы посольством Японии в Украине совместно с Президиумом Национальной академии наук Украины.
Г-н Нойори прибыл в Украину по приглашению чрезвычайного и полномочного посла Японии в Украине Тоичи Саката (назначен в сентябре 2011 г.). Профессор Нойори упоминал о нем в своей лекции не только в связи с этим обстоятельством, но и как об одном из руководителей проекта создания суперкомпьютера К производительностью свыше 11 петафлопс (квадриллионов операций в секунду). Ныне суперкомпьютер К - самый быстрый в мире, но успех этого проекта уже инициировал создание суперкомпьютера с производительностью на два порядка выше. Проект по разработке суперкомпьютера К был начат в 2006 г., его бюджет превышал 1 млрд американских долларов. Сборка системы, включающей около 90 тыс. процессоров, осуществлена в 2010-2012 гг. в городе Кобе в Институте физико-химических исследований (сокращенно RIKEN), возглавляемом с 2003 года профессором Риоджи Нойори.
Вернёмся к ХИРАЛЬНОСТИ.За что получил Нобелевскую премию Риоджи Нойори?
В Киотском университете в 1966 г. Риоджи Нойори с сотрудниками сделали открытие, ставшее первоосновой результатов, удостоенных впоследствии Нобелевской премии: в ходе исследования эффектов переходных металлов в карбеновых реакциях были получены оптически активные производные циклопропана [4]. А именно, они синтезировались в реакции стирола с этилдизоацетатом в присутствии хирального катализатора на основе соединения меди.
Термин «хиральность» предложил лорд Кельвин в 80-х годах XIX в. для обозначения молекулярной асимметрии, а нобелевский лауреат в области стереохимии Владимир Прелог ввел его в общее употребление. Этот термин произведен от греческого слова ceir, т.е. «рука»: энантиомеры (то есть правые и левые стереоизомеры) являются как бы отражением друг друга наподобие правой и левой руки. Существование стереоизомеров, открытых Луи Пастером, является неизбежным следствием четырехвалентности атома углерода; молекулярная асимметрия может возникать также на основе других элементов, например фосфора. При прохождении света через энантиомеры одного знака (правые или левые) луч отклоняется в правую или левую сторону, в зависимости от пространственной структуры изомера, чем и обусловлена оптическая активность. Если имеем смесь энантиомеров разного знака в одинаковой пропорции (называемую рацемической смесью), оптическая активность не наблюдается, поскольку оптический эффект правых молекул нивелируется левыми.
Соотношение оптически активных молекул разного знака на выходе реакции, открытой Р. Нойори в 1966 г., было не 50 на 50, как в обычных химических реакциях, осуществляемых вне организма, а 55% к 45%, в чем и состояла необычайность этого открытия. Такое соотношение энантиомеров было недостаточным для практического использования, но это был первый известный случай искусственного асимметрического катализа с использованием металлорганических комплексов.
Р. Нойори планировал углубиться в изучение природы «молекулярного катализа», как он назвал этот феномен, и получил согласие выдающегося химика Элайса Джеймса Кори (впоследствии, в 1990 г., удостоенного Нобелевской премии) предоставить ему место в Гарварде в качестве стипендиата.
Но в конце 1967 г. Р. Нойори получил неожиданное предложение работать в только что созданной лаборатории органической химии Университета Нагои и принял его, став в 1968 г. адъюнкт-профессором (Associate Professor). Здесь Р. Нойори сосредоточился на органическом синтезе с применением химии металлорганических соединений.
В 1969 г. Р. Нойори все же поступил на временную работу в Гарвард к профессору Э. Кори. Там он познакомился со многими интересными учеными, включая Карла Барри Шарплесса, с которым впоследствии разделил Нобелевскую премию.
Темой исследований Р. Нойори в группе Э. Кори был синтез простагландинов. После успешного выполнения нескольких работ ему было предложено заняться селективной гидрогенизацией производных простагландинов с двумя углеродными двойными связями в соединение с одной такой связью. Так началась многолетние исследования Р. Нойори в области гидрогенизации. На эту тему он много общался с Дж.А. Осборном, перешедшим на химический факультет Гарварда из Лондонского Имперского колледжа, где он работал в лаборатории Дж. Уилкинсона, впоследствии нобелевского лауреата 1973 года (совместно с Эрнстом Фишером) за исследования металлорганических соединений “сэндвичевого” типа.
Несколько ранее, в 1968 г., работу в области хирального гидрирования опубликовал Уильям Ноулз (сотрудник американской биотехнологической компании Монсанто), который изобрел первый хиральный катализатор, а именно - катализатор для синтеза оптически активного дигидроксифенилаланина.
Дигидроксифенилаланин (ДОФА), является производным аминокислоты тирозина и предшественником дофамина - предшественника норадреналина. В качестве лекарственного препарата (используемого, в частности, при лечении болезни Паркинсона) ныне применяется синтетический левовращающий изомер (L-дофа), значительно более активный, чем правовращающий изомер. Катализатором синтеза дофы являются ионы родия. А чтобы из двух возможных энантиомеров синтезировались только левые, У. Ноулз приготовил комплекс родия с особым оптически активным соединением, в результате чего весь каталитический комплекс становился также оптически активным. В качестве такого лиганда (т.е. группы атомов, соединяющихся с атомом металла, в данном случае - с атомом родия) У. Ноулз использовал левый энантиомер особого фосфорорганического соединения, названного дипампом (DIPAMP). Именно благодаря чистому (т.е. только левому или только правому) энантиомеру хирального лиганда достигается синтез только одного энантиомера требуемого соединения из двух априори равновероятных. Поскольку речь идет о катализе, то одна молекула хирального катализатора может обеспечить синтез неопределенно большого количества требуемого оптически активного продукта из оптически неактивных веществ.
Научное направление, за открытие которого Риоджи Нойори удостоен Нобелевской премии вместе с Уильямом Ноулзом и Карлом Барри Шарплессом, развивается быстрыми темпами в своих научных и прикладных аспектах, раскрывая огромный потенциал молекулярных технологий.
Уже в 80-х гг. ХХ в. началось сотрудничество между тремя японскими университетами городов Осака, Нагоя и Сидзуока, Институтом молекулярной науки и компанией Takasago International в целях промышленного производства оптически активных веществ.
Это направление исключительно важно также с точки зрения общенаучных и философских проблем, включая такие, как природа жизни и ее происхождение. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что в химических реакциях асимметрического синтеза асимметрия не создается, а воспроизводится. Действует принцип, сформулированный в 1896 г. Эмилем Фишером, лауреатом Нобелевской премии 1902 г.: «Одна активная молекула рождает другую» [6]. Именно поэтому в реакциях асимметрического синтеза применяются асимметрические структуры, такие как дипамп или бинап. Эти структуры играют роль, аналогичную роли активных центров молекул ферментов, также имеющих асимметрическую структуру и благодаря этому обеспечивающих синтез соответствующих строго определенных асимметрических молекул. Применение хиральных катализаторов является по существу одним из результатов развития молекулярной бионики.
Огромная значимость этих работ для медицины состоит в том, что все молекулы организма, за исключением самых простых, являются хиральными, и поэтому лекарства должны соответствовать им и, значит, также иметь соответствующую асимметрию. Иначе лекарство может оказаться бесполезным или даже вредным.
Впоследствии селективность реакции, которая первоначально давала соотношение энантиомеров 55% к 45%, удалось значительно повысить благодаря многократному повторению цикла реакции, в результате чего этот процесс стал промышленно значимым.
Еще большее применение в фармацевтической и пищевой промышленности получила асимметрическая гидрогенизация ненасыщенных соединений (на которой Р. Нойори сосредоточился в Нагое), позволившая получать однотипные левые или правые продукты. Эти реакции часто так и называются: «асимметрическая гидрогенизация Нойори». Они осуществляются ныне с высочайшей селективностью, практически равной 100%, что и является основным достижением Р. Нойори с практической точки зрения.
Прямой экономический эффект этих разработок в настоящее время превышает $ 3 млрд в год. Таков один из результатов «нашего захватывающего пути по хиральному катализу», как выразился лектор.
В частности, компания Takasago International наладила производство оптически активного ментола, и с 1989 г. она выпускает его порядка 3 тыс. тон в год.
Успехи в области искусственного асимметрического синтеза повлияли на законодательство США, где с 1992 г. действуют ограничения относительно выпуска лекарств, являющихся рацемической смесью (т.е. смесью правых и левых изомеров), и требуется производить и продавать только определенные стереоизомеры. Поэтому можно оценить экономическую значимость асимметрического синтеза, учитывая, что объем продаж медикаментов превышает 1 триллион долларов в год.
Работы в этом направлении уже на данном этапе оказали влияние даже на природу. Так, производство компании Sumatomo Chemical оптически активной хризантемовой кислоты, являющейся сильным инсектицидом, значительно уменьшило количество москитов в Японии (отношение к чему там очень неоднозначное).
В свою очередь это вызвало серьезные изменения в мировом масштабе в борьбе с малярией, от которой ежегодно умирают миллионы людей. Минимальный экономический ущерб причиняемый малярией, составляет $ 15 млрд в год. Компания Sumatomo распространяет, в том числе бесплатно, производимый ею оптически активный перметрин для борьбы с переносчиками этой болезни.
«Я рассказал вам о моем пути, начатом 47 лет назад, который привел меня в Стокгольм. Никто не мог даже представить, к чему это приведет и как это можно использовать. Кто бы мог подумать, что это внесет такой вклад!».
Click to viewФугаку (яп. 富岳 Фугаку, книжн. «гора Фудзи»; букв. «пик Фудзи») - японский суперкомпьютер, назван в честь альтернативного книжного названия горы Фудзи, установлен в Центре вычислительных наук Института физико-химических исследований (RIKEN) в Кобе, Япония. В июне 2020 года стал самым быстрым суперкомпьютером в мире по рейтингу Top500. Впервые в истории занял первое место во всех основных суперкомпьютерных бенчмарках - Top500, HPCG[en], HPL-AI, Graph500[2]. Начал разрабатываться в 2014 году как продолжатель K computer. Ввод в эксплуатацию запланирован на 2021 год[3], хотя отдельные компоненты компьютера начали работу в июне 2020 года.[4] Это первый суперкомпьютер на базе Arm, который занял первое место в Top500.
Рассматривая суть вопроса пространственно-временной конструкции нашего мира, я уткнулась в понятие программирования, а значит, цифрового эквивалента. Придя к понятию хиральности (зеркальности) и центральной точки 37 (73), я немного поэкспериментировала. Так вот, возьмите цифру 37 и умножайте её на 3, далее на 6, далее на 9 и так далее, сделав это вы увидите закономерность, которая будет длиться до 27, и всё, потом стоп, закономерность сработает только до 27. И тогда, я поняла, что все алфавиты были заточены именно на 27 и эту закономерность. А это ключ к порталам, запомните мои расчёты.
37*3=111
37*6=222
37*9=333
37*12=444
37*15=555
37*18=666
37*21=777
37*24=888
37*27=999