Почему COVID-19 Здесь, чтобы Остаться, и Почему Вы Не должны Беспокоиться Об Этом. Часть 3
Как я научился не беспокоиться о вариантах и почему вам тоже не следует
Я утверждал, что, хотя SARS-CoV-2 никуда не денется и что он не будет искоренен, ситуация улучшается и что по мере того, как вирус станет эндемичным, он станет в основном безвредным. Однако я знаю, что, представив оптимистичную картину того, что нас ждет впереди, которую я нарисовал, многие люди отреагируют с недоверием, потому что они думают, что возникающие варианты вируса будут мешать этому квазиидиллическому сценарию. Вместо того, чтобы рассматривать волну инфекций, связанных с вариантом Дельты, как последние толчки пандемии на пути к выходу, поскольку происходит переход к эндемичности, они видят в этом признак того, что, поскольку новые варианты будут появляться, мы будем пойманы в ловушку бесконечного цикла волн инфекций, каждая из которых оставит после себя десятки мертвых. Учитывая, что с конца 2020 года и появлением Альфа-варианта в Англии волна вариантофобии охватила весь мир, я не могу винить вас, если вы беспокоитесь, что что-то подобное может быть правдой, но если это так, то я думаю, что вы почувствуете себя намного лучше после прочтения этого раздела, потому что аргументы против этой вариантофобии очень сильны, и у нас есть все основания полагать, что варианты не предотвратят развитие сценария, который я описал выше. Во-первых, прежде чем я скажу что-нибудь еще, просто еще раз взглянув на таблицу о том, что только что произошло в Англии выше, вы уже должны немного успокоиться, но есть еще кое-что, поэтому, пожалуйста, потерпите со мной еще немного, и я обещаю, что вы не пожалеете об этом.
Варианты не являются ни новым явлением, ни чем-то особенным для SARS-CoV-2. Вирусы постоянно мутируют, и в результате варианты SARS-CoV-2 начали появляться задолго до того, как общественность узнала об этом явлении несколько месяцев назад. Хотя я не сомневаюсь, что мутации могут приводить к различным свойствам, как я уже объяснял ранее картина была более сложной, чем утверждают эпидемиологи, особенно когда речь заходит об их заявлениях о преимуществе трансмиссивности, которым, по их словам, пользуются некоторые варианты. Но реальная озабоченность людей по поводу вариантов в долгосрочной перспективе заключается в том, что они могут избежать уже существующего иммунитета, и в этом случае мы в значительной степени вернемся к исходному. Действительно, оптимистичное предсказание, которое я сделал о том, что произойдет, когда вирус станет эндемичным, зависит от того факта, что, как только все приобретут иммунитет против вируса, он больше не будет убивать большое количество людей, потому что иммунитет гарантирует, что он будет циркулировать меньше, поэтому меньше людей будет инфицировано и что даже когда кто-то заражен, инфекция обычно будет легкой. Очевидно, что если появятся новые варианты, которые могут обойти этот иммунитет, это не сработает, и пандемия не закончится. Но этого не произойдет, и люди, которые говорят иначе, просто несут чушь.
Чтобы понять, почему, вы должны знать несколько вещей о том, как работает иммунитет. Большинство людей думают об иммунитете как о чем-то черном или белом: у вас либо он есть, и вы полностью защищены как от инфекции, так и от тяжелой болезни, либо у вас его нет, и вы не защищены ни от того, ни от другого. Однако это работает не так, реальность сложнее. Иммунитет имеет несколько уровней и проявляется в разной степени. Я уже отмечал, что иммунитет против SARS-CoV-2 обеспечивает лучшую защиту от тяжелой болезни, чем от инфекции, но все еще сложнее. Во-первых, даже если вы никогда не были инфицированы ОРВИ-2 и не были вакцинированы, неправда, что у вас нет иммунитета против нее. У вас есть некоторый иммунитет против этого, потому что ваша врожденная иммунная система способна бороться даже с патогенами, с которыми вы никогда не сталкивались. Если бы это было не так, все, кто подвергается воздействию SARS-CoV-2, умерли бы, но почти все выживают, и подавляющее большинство людей имеют только легкие симптомы или вообще не имеют симптомов. Просто иногда этого врожденного иммунитета недостаточно, чтобы самостоятельно очистить инфекцию, прежде чем все станет плохо, поэтому ему нужна адаптивная иммунная система, которая отвечает за более специфическую иммунную реакцию на патогены.
В отличие от врожденной иммунной системы, которая обеспечивает общую защиту от патогенов, адаптивная иммунная система обеспечивает индивидуальную защиту от конкретных патогенов, с которыми она ранее сталкивалась. Он опирается в основном на два типа клеток, В-клетки и Т-клетки, которые играют различную роль, но в обоих случаях они работают, распознавая части белков, называемых эпитопами, экспрессируемыми патогеном, который в случае SARS-CoV-2 является вирусом. В-клетки имеют рецепторы, которые непосредственно связывают эпитопы на поверхности вируса, а затем размножаются и создают антитела, которые также могут связывать эти эпитопы, что предотвращает заражение клеток вирусом и помогает другим типам клеток иммунной системы удалять их. С другой стороны, в случае Т-клеток распознавание несколько более опосредовано. Вирусные белки сначала распадаются на короткие цепочки аминокислот, называемых пептидами, внутри клеток, которые называются антигенпрезентирующими клетками (АСК)9. Эти пептиды затем обязательно молекул, известных как главный комплекс гистосовместимости (МНС) и полученный МЗ-пептиды комплексов транспортируются к поверхности БТРах, где они представлены для распознавания Т-клеток.10 Т-клетки имеют рецепторы, которые связывают различные типы комплексов MHC-пептидов, и, если они распознают один из них, они активируются и начинают работать против вируса. Это способствует иммунному ответу различными способами, но, в частности, приводит в движение процесс, который приведет к разрушению клеток, инфицированных вирусом.11 Вот диаграмма, адаптированная из этой статьи, которая обобщает распознавание эпитопов В-клеток и Т-клеток:
Ключевым фактом как о Т-клетках, так и о В-клетках является то, что, когда они активируются, они не просто запускают процесс, который поможет устранить текущую инфекцию, но и процесс, который позволит им сделать это быстрее в следующий раз, когда они столкнутся с вирусом.
Вы, наверное, удивляетесь, почему я рассказываю вам обо всем этом, но не волнуйтесь, вы скоро это узнаете. В случае SARS-CoV-2 антитела, по-видимому, имеют решающее значение для защиты от инфекции, что имеет смысл, потому что, если вокруг все еще есть много антител, которые могут нейтрализовать вирус, когда кто-то снова подвергнется воздействию вируса, у него даже не будет возможности заразить клетки и размножиться. Однако несколько исследований показали, что количество антител против SARS-CoV-2 относительно быстро уменьшается после вакцинации или естественной инфекции, поэтому часто иммунитет не может предотвратить инфекцию. Но, как мы только что видели, иммунный ответ не ограничивается антителами, не говоря уже об антителах против SARS-CoV-2, которые все еще присутствуют к тому времени, когда кто-то снова подвергается воздействию вируса. При повторном контакте с вирусом Т-клетки, рецепторы которых связывают пептиды SARS-CoV-2, снова приступят к работе, но на этот раз они смогут сделать это быстрее. Это гарантирует, что, даже если заражение не удастся предотвратить, оно будет устранено до того, как ситуация примет худший оборот. Таким образом, Т-клетки играют ключевую роль в предотвращении тяжелых заболеваний, и, в отличие от антител, ни В-клетки, ни Т-клетки, специфичные к SARS-CoV-2, по-видимому, быстро не ослабевают. На самом деле, согласно различным исследованиям (в том числе одному который обнаружил, что Т-клетки, специфичные к SARS-CoV-1, все еще присутствуют в крови людей, которые были инфицированы 17 лет назад), они, вероятно, остаются в течение многих лет. Таким образом, даже несмотря на то, что защита от инфекции кажется относительно короткой, иммунитет, скорее всего, обеспечивает защиту от тяжелых заболеваний в течение длительного времени. Но разве новые варианты не найдут способ обойти этот ранее существовавший иммунитет и не сделают неэффективной даже ту защиту от тяжелых заболеваний, которую он обеспечивает? Нет, они почти наверняка этого не сделают, и причиной тому являются Т-клетки.
Действительно, Т-клетки демонстрируют особенно сильный иммунный ответ, поскольку они нацелены на гораздо большее количество эпитопов, чем антитела, поэтому, даже если вирус мутирует, чтобы предотвратить связывание антител, полученных в результате предыдущей инфекции, это вряд ли сработает против Т-клеток, потому что весь вирусный протеом вируса, т. Е. Полный набор белков, экспрессируемых вирусом, должен был бы отличаться. Но SARS-CoV-2 мутирует довольно медленно, поэтому, хотя новые варианты регулярно появляются и будут появляться в будущем, большинство пептидов вируса останутся прежними, и, следовательно, Т-клетки все равно смогут их распознавать. Действительно, пептиды, которые связаны с молекулами MHC и представлены на поверхности антигенпрезентирующих клеток, представляют собой очень короткие цепочки от 8 до 25 аминокислот (в зависимости от класса MHC, с которым они связаны), поэтому они вряд ли изменятся даже при мутации вируса. Поскольку он мутирует медленно, это похоже на то, как если бы вирус пытался выиграть в лотерею, просто купив несколько билетов, каждый из которых с очень низкой вероятностью выиграет джекпот. Если он купил 500 из них, вероятность того, что один из них является выигрышным билетом, может быть достаточно высокой, но, поскольку он покупает только от 8 до 25 из них в каждом случае, она очень низкая. Более того, даже если меняется одна аминокислота, этого обычно недостаточно, чтобы предотвратить связывание рецепторов Т-клеток, поэтому в этом случае наличие выигрышного билета даже не гарантирует, что вирус действительно прикарманит какие-либо деньги. Конечно, иногда это будет происходить, но Т-клетки нацелены на сотни эпитопов из SARS-CoV-2, так что на самом деле это не повлияет на общий иммунный ответ, который они вырабатывают против вируса. Т-клетки просто очень серьезно относятся к рекомендации не класть все яйца в одну корзину.
Теоретически это выглядит прекрасно, но реальность имеет свойство расстраивать наши теоретические ожидания, так работает ли это также на практике? Да, это так, это работает именно так, как предсказывает теория. Недавнее исследование изучил влияние вариантов SARS-CoV-2 на реактивность Т-клеток и обнаружил, что, в зависимости от типа рецептора, от 93% до 97% из сотен ранее идентифицированных эпитопов Т-клеток не были затронуты мутациями в рассматриваемых вариантах. Так вот, все эпитопы не в равной степени способствуют иммунному ответу, устанавливаемому Т-клетками, поэтому теоретически может быть так, что, хотя только некоторые из них были затронуты мутациями в вызывающих озабоченность вариантах, они оказались эпитопами, которые непропорционально участвовали в Т-клеточном ответе. Но авторы проверили и обнаружили, что полностью сохраненные эпитопы составляли в среднем 91,5% ответа, так что это не так. Опять же, имейте в виду, что даже для горстки эпитопов, на которые повлияли мутации, это не означает, что рецепторы от предыдущей инфекции больше не способны их распознавать. В любом случае, исследование также показало, что статистически не было различий в реактивности Т-клеток у людей, которые приобрели иммунитет против вируса, будь то вакцинация или естественная инфекция. Это не означает, что, если бы выборка была больше, статистически значимой разницы не было бы обнаружено, но это означает, что в худшем случае потеря реактивности была небольшой и, возможно, отсутствовала, что опять же является именно тем, чего мы ожидали бы, основываясь на теоретических соображениях. Возможно, хотя Т-клетки нацелены на сотни эпитопов, и SARS-CoV-2 мутирует медленно, через достаточно длительный период времени он мутирует настолько, что Т-клетки не смогут выработать достаточно сильный иммунный ответ для защиты от тяжелой болезни. Но помните, что SARS-CoV-2 будет продолжать циркулировать и что люди, скорее всего, будут повторно заражаться каждые несколько лет, поэтому их иммунитет будет обновляться, когда они будут, гарантируя, что любые последующие инфекции также будут легкими.
Но есть и другая причина, по которой почти никто не говорит о том, почему маловероятно, что мы увидим существенное уклонение от иммунитета с помощью Т-клеток. Как я объяснял выше, Т-клетки не распознают эпитопы непосредственно на поверхности вируса, а скорее связывают комплексы, образованные молекулами MHC и пептидами на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Теперь различные молекулы MHC могут связывать различные пептиды, которые затем представляются для распознавания рецепторам Т-клеток. Как это бывает, область генома человека, которая отвечает за производство молекул MHC, является наиболее полиморфен во всем геноме человека, что означает, что даже в одной и той же популяции у разных людей обычно разные молекулы MHC, которые могут связывать разные эпитопы вируса, прежде чем представлять их Т-клеточным рецепторам на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Этот факт был подтвержден в случае SARS-CoV-2 другим исследованием это позволило идентифицировать потенциальные эпитопы Т-клеток вируса и использовать вычислительные методы для прогнозирования их сродства к молекулам MHC, продуцируемым различными вариантами генов, которые кодируют их в человеческих популяциях. Авторы обнаружили значительные различия в эпитопах, полученных из SARS-CoV-2, участвующих в Т-клеточном ответе как у отдельных людей в одной и той же популяции, так и между популяциями, хотя не было предсказано, что эти различия повлияют на общий уровень ответа у отдельных людей или популяций.12 Это очень важно, потому что это означает, что, даже если вирус приобрел мутации, которые позволили ему избежать иммунитета к Т-клеткам у одного индивидуума или популяции, это, как правило, не помогло бы ему избежать иммунитета к Т-клеткам у другого индивидуума или популяции, что делает уклонение от иммунитета к Т-клеткам еще более маловероятным.
Суть в том, что, если вы вирус, Т-клетки-ваш худший кошмар. Опередить антитела довольно легко, и некоторые варианты беспокойства уже в какой-то степени делают это, но Т-клетки-это совершенно другая история, и их будет гораздо сложнее расколоть для вируса. Как мы уже видели, у нас есть очень веские теоретические и эмпирические основания ожидать, что в войне между вирусом и Т-клеточным иммунитетом последний не только победит, но даже не вспотеет, делая это. Важно понимать, что в этом отношении SARS-CoV-2 ничем не отличается от других вирусов, и другим вирусам также трудно справиться с Т-клеточным иммунитетом. Действительно, как отмечают авторы исследования, в котором изучалось влияние вариантов SARS-CoV-2 на Т-клеточную реактивность, иммунное уклонение на уровне Т-клеточного ответа никогда не сообщалось об острых респираторных инфекциях. Люди беспокоятся о вариантах, потому что они слышат, что реакция антител не так эффективна против них, поэтому они воображают, что в конечном итоге появится другой вариант, против которого иммунитет будет совершенно неэффективен, но это потому, что они не знают, что антитела являются лишь одной частью иммунного ответа против SARS-CoV-2. Иммунитет имеет еще один слой, зависящий от Т-клеток, и не только этот слой до сих пор не был затронут мутациями вируса, но, как мы только что видели, у нас есть очень веские основания полагать, что это будет продолжаться и в будущем.
Как я отмечал выше, вполне вероятно, что SARS-CoV-2 будет следовать траектории, аналогичной траектории других коронавирусов человека (которые уже являются эндемичными), поэтому особенно интересно знать, что то, что я предсказываю для SARS-CoV-2, в точности соответствует тому, что уже происходит с этими коронавирусами человека. Недавнее исследование изучил недавнюю эволюцию HCoV-229E, одного из четырех коронавирусов человека, которые уже являются эндемичными, и обнаружил, что его спайк, белок, который позволяет вирусу проникать в клетки и заражать их, претерпел несколько мутаций в период с 1984 по 2020 год. Они использовали сыворотки, собранные у выздоравливающих пациентов в различные моменты в течение этого периода, чтобы проверить, насколько хорошо антитела, которые они содержат, смогли связать реконструированные всплески вируса 1984, 1992, 2001, 2008 и 2016 годов. Они обнаружили, что антитела в сыворотках, собранных в одну дату, смогли эффективно обнаружить всплески, которые были обнаружены на HCoV-229E до этой даты, но не очень эффективно или не очень эффективно, которые были обнаружены на вирусе после этой даты, что показывает, что HCoV-229E мутировал, чтобы избежать связывания антител, что уже наблюдается в SARS-CoV-2. Но HCoV-229E оставался в основном безвредным в течение этого периода, что, по-видимому, связано с тем, что, хотя реакция антител людей против него стала менее эффективной из-за мутаций в спайке, иммунитет Т-клеток оставался в значительной степени незатронутым. Это именно то, что мы наблюдаем с SARS-CoV-2 до сих пор, и у нас есть все основания полагать, что это останется верным и в будущем. Разница лишь в том, что в случае HCoV-229E никто не утруждает себя названиями вариантов, и люди не волнуются, потому что думают, что иммунитет перестанет работать против них. Опять же, SARS-CoV-2-это просто еще один респираторный вирус, что сделало его настолько разрушительным, так это то, что он был новым.
Филип Лемуан
ПыСы: SARS-CoV-2-это просто еще один респираторный вирус, что сделало его настолько разрушительным, так это то, что он был новым. С этим утверждением я не согласна! Ковид стал разрушительным, потому что о , и генетически модифицирован, и является смесью рекомбинантных гмо-вирусов, патогенность которых усилена вставкой из ВИЧ, генами малярии и т.д. и поэтому он не может быть проанализирован, так как тогда всем станет ясно, что он разрабатывался как биологическое оружие!
Но давайте посмотрим, что стало с его предшественниками, вышедшими из биолабораторий Пентагона: свиной грипп, птичий грипп, атипичная пневмония, ближневосточный синдром - они все утухли.
В КНР коронавируса нет, в Уттар-Прадеш и в Дели он побежден ивермектином!