(no subject)
В прошлом году в России закончился набор в два исследования с пациентами с ревматоидным артритом. К сожалению, я (автор этой статьи, опубликованной на http://slipups.ru/7218) их проморгал и «радарных» постов о них не было. Оба исследования спонсировала компания AbbVie, целью исследований было изучение эффективности и безопасности препарата ABT-494, ингибитора киназы JAK1.
Автор поста (mmed16) вовремя обратил внимание на эти международные исследования и приглашает участвовать в них пациентов с ревматоидным артритом в Нижнем Новгороде.
В этом посте я немного расскажу о том, что показали эти исследования и чего нам ждать дальше.
ABT-494 это низкомолекулярный селективной ингибитор JAK1-киназы второго поколения, для применения per os. Пока что AbbVie разрабатывает это лекарство для пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и болезнью Крона.
Ревматоидный артрит (РА) - это аутоиммунное заболевание со сложным патогенезом и обусловленной целым комплексом причин и провоцирующих факторов. Пока что оно считается неизлечимым, и лучшее, что может дать пациенту современная медицина - это длительная ремиссия.
Самый перспективный класс препаратов для лечения РА и других аутоиммунных заболеваний - это моноклональные антитела, подавляющие эффекты про-воспалительных цитокинов и, таким образом, снижающие интенсивность воспаления.
Таких антител пока немного, это:
- Антитела против TNFα - Инфликсимаб, Адалимумаб, Голумумаб и Цетролизумаб
- Антитела против В-лимфоцитов - Ритуксимаб
- Антитела против рецептора интерлейкина-6 - Тоцилизумаб
Помимо них есть еще растворимые рецепторы, перехватывающие цитокины и не дающие им работать. К сожалению, эффективность этих препаратов ограничена, и у части пациентов они не позволяют добиться клинически значимой ремиссии. Тем не менее, эффект у них есть, а значит мишени выбраны правильно, просто биология клетки настолько сложна, что надежно воздействовать на все механизмы, участвующие в заболевании невозможно.
Цитокины вызывают биологические эффекты в результате воздействия на свои рецепторы, расположенные на мембранах иммунных, эпителиальных и других клеток. Рецептор цитокина состоит из трех доменов: внеклеточного, трансмембранного и внутриклеточного -
Присоединение цитокина к внеклеточному домену запускает цепную реакцию, которая начинается во внутриклеточном домене. К каждому внутриклеточному домену присоединен неактивный фермент семейства JAK или JANUS-киназ. Слово JAK - это сокращение от Just Another Kinase, а JANUS-киназа - творческая переработка этой аббревиатуры. JAK семейство включает четыре фермента: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK4.
Когда цитокин присоединяется к своему рецептору - фермент JAK активируется и фосфорилирует сам себя, затем тирозиновые основания рецептора (его внутриклеточного домена), а затем - транскрипционные факторы семейства Signal Transducers and Activation of Transcription (STATs).
В результате этого фосфорилированные (то есть активированные) STAT молекулы отправляются в ядро и повышают там экспрессию генов, кодирующих про-воспалительные молекулы.
Когда моноклональное антитело (лекарство) блокирует про-воспалительный цитокин, оно действует снаружи клетки и всего лишь препятствует связыванию цитокина со своим рецептором, но проблема заключается в том, что при определенных обстоятельствах (например, при активирующих мутациях JANUS-киназ), каскад реакций внутри клетки может начать работать сам, и без цитокина. И тогда его блокирование антителом ничего не даст.
Представь, что цитокин - это ключ от замка зажигания автомобиля. Тогда цитокиновый рецептор - это замок, а все внутриклеточные процессы - это зажигание и двигатель. Обычно машину заводят ключом, и если ключ «заблокировать антителом», то завести не удастся. Только вот проблема в том, что иногда машина заводится и без ключа.
Поэтому нужен альтернативный подход - блокировать не ключ, а весь исполнительный механизм замка. И для этой цели неплохо подходит фермент JAK1. На рынке уже есть один ингибитор JAK1, одобренный для лечения пациентов с ревматоидным артритом - это Xeljanz® (Tofacitinib) производства Pfizer.
Кстати, обратите внимание, если препарат заканчивается на «mab» - это моноклональное антитело, а если на «nib» - это низкомолекулярный ингибитор тирозин-киназы. Как правило, так.
FDA одобрила Xeljanz® в 2012 году, для перорального применения у взрослых пациентов со средне-тяжелым ревматоидным артритом, которым не помогает метотрексат.
Что известно о ABT-494?
Это конкурент Xeljanz®.
В сентябре 2015 года AbbVie представила результаты двух плацебо-контролируемых исследований II фазы препарата ABT-494 - BALANCE I и BALANCE-II. ABT-494 - это селективный ингибитор JAK1. Исследования включали пациентов со средне-тяжелым ревматоидным артритом, которым не помогают анти-TNF препараты (BALANCE I) или метотрексат (BALANCE II).
Оба исследования показали впечатляющие результаты -
BALANCE I (4 разных дозы ABT-494 против плацебо на 276 пациентах):
Улучшение состояния по критериям ACR через 12 недель лечения:
- Как минимум на 20% 56% - 71% пациентов на ABT-494 против 35% на плацебо
- Как минимум на 50% 24% - 44% пациентов на ABT-494 против 17% на плацебо
- Как минимум на 70% 13% - 27% пациентов на ABT-494 против 4% на плацебо
BALANCE II (5 разных доз ABT-494 против плацебо на 300 пациентах):
Улучшение состояния по критериям ACR через 12 недель лечения:
- Как минимум на 20% 65% - 82% пациентов на ABT-494 против 50% на плацебо
- Как минимум на 50% 40% - 50% пациентов на ABT-494 против 20% на плацебо
- Как минимум на 70% 16% - 31% пациентов на ABT-494 против 7% на плацебо
Процент побочных эффектов, потребовавших прекратить прием препарата, составил < 5% в BALANCE I и < 3% BALANCE II.
Таких результатов было достаточно для того, чтобы принять решении о переходе программы в III фазу, о чем и AbbVie и объявил 8 января 2016 года. Всего будет пять регистрационных исследований III фазы, которые все вместе включат 4,000 пациентов с ревматоидным артритом.