Открытие того, как раковые клетки обходят иммунную защиту, вдохновляет на новый подход к лечению
Раковые клетки известны проявлениями своеобразного генетического хаоса. По мере деления раковых клеток сегменты ДНК и даже целые хромосомы могут дублироваться, мутировать или вообще теряться. Это называется хромосомной нестабильностью, и ученые из Memorial Sloan Kettering выяснили, что это связано с агрессивностью рака. Чем более нестабильны хромосомы, тем больше вероятность того, что фрагменты ДНК из этих хромосом окажутся там, где им не место: за пределами центрального ядра клетки и будут плавать в цитоплазме.
Клетки интерпретируют эти мошеннические фрагменты ДНК как свидетельство вирусных захватчиков, что вызывает у них внутреннюю тревогу и приводит к воспалению. Иммунные клетки путешествуют к месту опухоли и выделяют защитные химические вещества. Остается загадкой, почему эта иммунная реакция, вызванная раковыми клетками , не приводит к их гибели.
«Сложность в том, что мы действительно не понимали, как раковые клетки могут выживать и процветать в этой воспалительной среде», - говорит Самуэль Бахум, врач-ученый из MSK и член Программы онкологии и патогенеза человека.
Согласно новому исследованию лаборатории доктора Бахума, опубликованному 28 декабря в журнале Cancer Discovery , причина отчасти связана с молекулой, находящейся на мембране раковых клеток, которая уничтожает предупреждающие сигналы, прежде чем они вызовут проявления нормального клеточного иммунитета.
Полученные в результате исследований данные помогают объяснить, почему некоторые опухоли не реагируют на иммунотерапию, и, что не менее важно, предлагают способы повысить их чувствительность к иммунотерапии.
Обнаружение опасной ДНК
Система предупреждения, которую изучает доктор Бахум, называется cGAS-STING. Когда ДНК вируса (или нестабильной раковой хромосомы) попадает в цитоплазму клетки, cGAS (фермент, активирующий реакцию на интерферон) связывается с ней, образуя составную молекулу под названием cGAMP (цГАМФ), которая служит предупреждающим сигналом. Внутри клетки этот предупреждающий сигнал активирует иммунный ответ, называемый STING (удар), который убивает потенциального вирусного захватчика.
Кроме того, большая часть цГАМФ также перемещается за пределы клетки, где служит предупреждающим сигналом для соседних иммунных клеток. Он активирует их, вызывая иммунную атаку (STING) против инфицированной вирусом клетки.
Предыдущая работа лаборатории Бахума показала, что передача сигналов cGAS-STING внутри опухолевой ткани заставляет перенимать её составляющим свойства иммунных клеток - в частности, способность двигаться и мигрировать - что и вызывает метастазирование.
Это частично объясняет, как раковые клетки выживают при воспалении и почему они метастазируют несмотря на проводимое лечение.
Новое исследование показывает, как раковые клетки справляются с предупреждающими сигналами, которые активированный cGAS-STING выпускает в окружающую среду. Белок, похожий на ножницы, измельчает эти сигналы, предоставляя раковым клеткам способ предотвратить угрозу иммунного разрушения.
Белок, выполняющий функцию «ножниц», который покрывает раковые клетки, называется ENPP1.
Когда cGAMP выходит за пределы клетки, ENPP1 расщепляет его и препятствует тому, чтобы сигнал достигал иммунных клеток. В то же время это измельчение высвобождает молекулу, подавляющую иммунитет, называемую аденозином, которая также подавляет воспаление.
В ходе серии экспериментов, проведенных на мышах с моделями рака груди, легких и колоректального рака, доктор Бахум и его коллеги показали, что ENPP1 действует как контрольный переключатель для подавления иммунитета и возникновения метастазирования. Включение подавляет иммунные реакции и увеличивает метастазирование; ее же выключение активирует иммунный ответ и уменьшает метастазирование.
Ученые также изучили ENPP1 в образцах рака человека. Экспрессия ENPP1 коррелировала как с увеличением метастазов, так и с устойчивостью к иммунотерапии.
Расширение возможностей иммунотерапии
С точки зрения лечения, возможно, наиболее примечательным открытием исследования является то, что отключение ENPP1 может увеличить чувствительность нескольких различных типов рака к иммунотерапевтическим препаратам, называемым ингибиторами контрольных точек. Исследователи показали, что этот подход был эффективен на мышиных моделях рака.
Несколько компаний, в том числе одна, которую основали доктор Бахум и его коллеги, в настоящее время разрабатывают препараты для подавления ENPP1 на раковых клетках.
Доктор Бахум считает, что ENPP1 находится на поверхности раковых клеток, что делает его более легкой мишенью для лекарств, предназначенных для его блокирования.
Это также относительно специфично. Поскольку большинство других тканей здорового человека не воспалены, лекарственные препараты, нацеленные на ENPP1, в первую очередь влияют на рак.
Наконец, нацеливание на ENPP1 подрывает рак двумя разными способами: «Вы одновременно увеличиваете уровни цГАМФ вне раковых клеток, что активирует STING в соседних иммунных клетках, одновременно предотвращая выработку иммуносупрессивного аденозина. Итак, мы «убиваем двух зайцев», - поясняет доктор Бахум.
По его словам, исследования идут невероятно быстро. «Одна из вещей, которой я горжусь - это то, что мои исследования уже в скором времени реально начнут приносить пользу пациентом, по той причине что наша работа начатая ещё в 2018 году уже практически завершена».
Ученый надеется, что в течение года уже будет проведена фаза I клинических испытаний лекарств на основе ингибиторов ENPP1.
Особенно эффективно эти препараты, как ожидается, будут вести себя в отношении наиболее агрессивных тканевых вариантов рака молочной железы и колоректального рака, лечение которых ранее не приносило ожидаемый результат.
И это не может не радовать!