Встречайте новый КОК!
12 лет прошло с появления последней противозачаточной таблетки на отечественном контрацептивном рынке. И тут просто праздник какой-то! «Гедеон Рихтер» представляет в РФ совершенно новый контрацептив. Будем знакомы
Новый КОК, содержащий эстетрол и дроспиренон, одобрен FDA под торговым названием Nextstellis® и Европейской комиссией (EMA) под торговым названием Drovelis® В России препарат будет называться «Эстеретта»
Это совершенно новый монофазный препарат с режимом приема 24+4. В составе хорошо знакомый нам дроспиренон 3 мг (как в Ярина и Джек) и, в качестве эстрогенного компонента, Эстетрол (Е4) 15 мг
Если с режимом и дроспиреноном все понятно, то с эстетролом надо познакомиться поближе
Напомню, что за контрацептивный эффект с составе КОК отвечают прогестины, а эстрогены должны обеспечивать благоприятный профиль кровотечений, делая менструальной-подобные реакции комфортными и предсказуемыми.
Однако, обеспечивая комфорт, эстрогеновый компонент принес с собой значимые побочные эффектоы и медицинские риски. На протяжении долгих лет с этим пытались бороться, снижая дозу этинилэстрадиола (ЭЭ). Но при снижении до 15 мкг в сутки заканчивался контроль цикла, что сводило на нет сам смысл присутствия эстрогенов в составе КОК. Будем откровенны, даже на 20 мкг ЭЭ контроль цикла уже так себе
Дальше поиск двинулся в сторону новых прогестинов. Мечталось, что бы прогестины, кроме контрацепции, обеспечивали дополнительные эффекты (например, антиандрогенные) и не слишком издевались над эндометрием.
Дроспиренон - практически вершина эволюции, гестаген IV поколения с длинным периодом полувыведения, антиандрогенным, антиминералокортикоидным действием. Многолетний лидер продаж, десятки дженериков, форма Плюс с метафоллином в составе
Помню, году так в 2012 были крики о том, что именно с дроспиреноном в составе КОК связан повышенный риск тромботических осложнений. Эдакий пример примитивной логики: дроспиренон по структуре похож на спиронолактон, а спиронолактон - это мочегонное, значит дроспиренон «сгущает кровь», значит тромбозов будет больше
Это не так работает. В конце концов, в мире есть чисто прогестиновый контрацептив с 4 мг дроспиренона (в РФ не регистрировался) и никаких воплей о страшном сгущении крови
Риски тромбозов, безусловно, эстрогеновый неблагоприятный эффект. Да, дозозависимый, но дозу уже снижать просто некуда
Первый контрацептив с другим, более «натуральным» эстрогенов, чем этинилэстрадиол, пришел в РФ в 2011 г - это была «Клайра», которую я нежно люблю до сих пор. Но с этой комбинацией было понятнее - эстрадиола валерат, который ввели вместо этинилэстрадиола, был хорошо известен врачам по препаратам для МГТ
Теперь нас ждет что-то новенькое. Эстетрол (Е4) -новый «натуральный» эстроген, который вообще-то вырабатывают клетки печени плода. Понятно, что никто не добывает эстетрол из печени невинно убиенных плодов, его благополучно синтезируют из растительного сырья (впрочем, как и почти все остальное)
Любопытная особенность эстетрола - избирательность. Если влезать в недра, то эстетрол активирует ядерные эстрогенные рецепторы, но противодействует активности мембранных эстрогенных рецепторов. Бог его знает, что это значит, но во влагалище, эндометрий, костной ткани, головном мозге, сердечно-сосудистой системе Е4 вполне себе эстроген, но без влияния на метаболизм в печени и суррогатные маркеры гемостаза. Минимальное воздействие на печень не повышает концентрации триглицеридов, глобулина, связывающего половые стероиды, ангиотензиногена, церулоплазмина и тироксинсвязывающего глобулина. А раз вот это все не вырабатывается в повышенном количестве, то не повышается АД, риск инсульта, инфаркта и все такое.
Запомним, что Эстетрол на текущем этапе показал себя как метаболически-нейтральный и оказывающий минимальное влияние на параметры гемостаза и печеночный метаболизм. Понятно, что в хозяйственных руках «Гедеон Рихтер» такая вкусняшка не должна пропадать, поэтому идут интенсивные исследования. Возможно, получится использовать Эстетрол для МГТ, лечения РМЖ, профилактики остеопороза и даже для нейропротекции.
Перед выходом на рынок были проведены масштабные клинические исследования препарата. В III фазе участвовало 3409 женщин в возрасте от 16 до 50 лет из 77 центров стран Северной Америки и 69 центров Европейских стран, включая Россию, и проанализированы 33 815 циклов.
82% участниц принимали препарат без погрешностей, менструальной-подобные реакции по 4-5 дней шли в ожидаемые сроки
Индекс Перля (по данным стран Европы и России) составил 0,47 беременностей на 100 женщин-лет (95% ДИ 0,15-1,11). Это прекрасный показатель. В США почти всегда индекс Перля хуже, это обычная история
Наиболее частые нежелательные явления:
- межменструальные кровянистые выделения (5,0%),
- вагинальное кровотечение (4,3%),
- акне (3,8%)
- головная боль (2,8%)
Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 0,8% женщин, из которых только у 1-й женщины были диагностированы венозные тромбоэмболические осложнения, связанные с приемом гормонотерапии.
«А я не растолстею?»
Среднее изменение массы тела по сравнению с исходным значением составило +0,68 (±3,58) кг, а среднее изменение ИМТ - /+0,25 (±1,29) кг/м2.
Напоминаю, что эти средние 680 грамм за 13 циклов - средние. Кто-то набрал 3.5 кг, кто-то на столько же похудел. Где окажетесь вы? Зависит от пищевого поведения, физических нагрузок и целей.
Контроль цикла
Аномальные маточные кровотечения (АМК) в 1-м или 2-х циклах приема наблюдались у 33,8% женщин.
Межменструальные кровянистые выделения с 1 по 12 цикл наблюдения были у 11,2%
Обильные менструальные кровотечения у 1,1%
И обильные, и межменструальные у 5,6%
Так же, как и при приеме других КОК, чем дольше принимают препарат, тем лучше контроль цикла.
Межменструальные кровянистые выделения: 19,2% в 1-м цикле - 9,5% в 12-м цикле
Обильные менструальные кровотечения: снижение с 1,4% до 1,0%.
И обильные, и межменструальные: снижение с 6,5% до 4,5%
Неожиданно, но профиль кровотечений был более благоприятным у женщин с ИМТ ≥ 30 кг/м2.
Сдали нервы у 3% женщин - они выбыли из исследования из-за аномальных кровотечений.
Это очень приличные результаты, теперь надо посмотреть, что будет в реальной практике.
E4 FREEDOM (Female response concerning efficacy and safety of estetrol/drospirenone as oral contraceptive in a multicentric study)
Про селективность эстетрола
1. Gérard C., Blacher S., Communal L. et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation // J. Endocrinol. 2015 Vol. 224 №1. P. 85-95. [PMID: 25359896]
2. Gallez A., Dias Da Silva I., Wuidar V. et al. Estetrol and mammary gland: friends or foes? // J. Mammary Gland Biol.Neoplasia. 2021 Vol. 26 №3. P. 297-308. [PMID: 34463898]
3. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Montt Guevara M.M., Simoncini T. Estetrol: A new choice for contraception // J. Clin. Med.2021 Vol. 10 №23. P. 5625 [PMID: 34884326]
4. Foidart J.M., Gaspard U., Pequeux C. et al. Unique vascular benefits of estetrol, a native fetal estrogen with specific actions in tissues (NEST) // Sex steroids’ effects on brain, heart and vessels. Cham: Springer, 2019 P. 169-195.
5. Benoit T., Valera M.C., Fontaine C. et al. Estetrol, a fetal selective estrogen receptor modulator, acts on the vagina of mice through nuclear estrogen receptor - activation // Am. J. Pathol. 2017 Vol. 187 №11. P. 2499-2507. [PMID:28827141]
6. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: A pilot study // J. Endocrinol. 2016 Vol. 232 №1. P. 85 [PMID: 27799463]
7. Klipping C., Duijkers I., Mawet M. et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone // Contraception. 2021 Vol. 103 №4. P. 213-221. [PMID: 33428907]
Про вес и контроль цикла
1. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2017 Vol. 22 №4. P. 260-267. [PMID: 28641030]
2. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L. et al. Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: Results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA) // Contraception. 2016 Vol. 94 №4.P. 366-373. [PMID: 27153745]