Нобелевские лауреаты: счастливый сон о сердце лягушки
Наш нынешний герой прожил долгую, непростую жизнь, прославился одним-единственным экспериментом, к которому очень долго шёл и в итоге увидел его во сне. Тем не менее, именно ему мы обязаны тем, что знаем, как передаётся сигнал от нейрона к нейрону. Итак, встречайте: Отто Лёви.
Отто Лёви. Родился 3 июня 1873 года, во Франкфурте-на-Майне, Германия. Скончался 25 декабря 1961 года, в Нью-Йорке, США.
Нобелевская премия по физиологии или медицине 1936 года (совместно с Генри Дейлом).
Формулировка Нобелевского комитета: «За открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов».
Кстати, давайте договоримся, что не нужно путать нашего героя с другим немецким нейроученым, тоже эмигрировавшим в США. Наш персонаж - Отто Лёви (Loewi), но когда вы читаете о деменции с тельцами Леви, эозинофильными внутриклеточными образованиями, то мы вспоминаем современника Лёви, Фредерика Генри Леви (Lewy). Пусть в русском языке они отличаются всего двумя точками над «ё», не будем их смешивать.
Итак, Отто Лёви. Наш герой родился в семье достаточно богатого торговца вином Якоба Лёви и его жены Анны Вильштадтер. Случилось это знаменательное для нейронаук событие в городе Франкфурт-на-Майне 3 июня 1873 года. Сначала всё шло, как у других людей - гимназия, оценки… Кстати, в школьные годы Лёви был типичным гуманитарием. Латынь, древнегреческий, история культуры… Мальчик хотел стать искусствоведом, и если бы он не был послушным, то и занимался бы до конца жизни Рембрандтом и да Винчи. Но вмешался отец, который хотел более денежную профессию для своего единственного сына.
Медик и научный путешественник
Лёви пришлось отправиться в Страсбург. С 1891 года он - студент-медик местного университета. И надо сказать, что с преподавателями ему очень и очень повезло. Назвать хотя бы Освальда Шмидеберга (1838-1921), создателя немецкой школы фармакологии, человека, который чуть ли не первым задумался, как структура вещества связана с его фармакологической активностью. У Шмидеберга Лёви и сделал свою первую научную работу. Кстати, предметом ее стал объект его будущего самого известного эксперимента, который Лёви поставил через целых 40 лет после поступления в мед: изолированное сердце лягушки. Молодой фармаколог изучал, как влияют на это сердце синильная кислота, фосфор, мышьяк. Ничего личного, просто наука.
Освальд Шмидеберг
Лёви закончил мед, попутешествовал по Испании, немного поучился в Страсбурге у Франца Хофмайстера, одного из первых исследователей белков (не путать с одноимённым композитором, жившим веком ранее!).
Затем Лёви пошел работать по специальности - ассистентом в городской больнице во Франкфурте. Впрочем, работать с постоянно умирающими туберкулёзными больными и больными пневмонией ему не понравилось, и он ушёл из клинической практики в чистую науку.
В 1898 году Лёви становится ассистентом фармакологического отделения Марбургского университета и работает у знаменитого Ганса Хорста Майера, которого современные медики помнят по принципу Майера-Овертона («наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидной клеточной мембране в определенной молярной концентрации”).
Ганс Хорст Майер
До озарения
Уже работая у Майера, в новом веке, в 1903 году, Лёви совершил важную поездку в Кембридж. Что в ней было важного? Во-первых, именно тогда он встретил человека, с которым через треть века разделит Нобелевскую премию - Генри Дейла [1]. Во-вторых, познакомился с Джоном Ньюпортом Ленгли (учителем Чарлза Шеррингтона). Этот человек в 1901 году высказал предположение, что вещество, вырабатываемое надпочечниками (железами, расположенными над почками) производит такое же воздействие, как и возбуждение некоторых нервов симпатической нервной системы, передаваемое с помощью импульсов. Речь шла, как вы понимаете, об адреналине.
Джон Лэнгли
Адреналин (эпинефрин)
Чуть позже еще один кембриджский учёный, Томас Элиотт, опубликует [1] мнение, что в симпатической нервной системе именно адреналин отвечает за передачу сигнала.
Следующие 18 лет проходят в рутинной научной работе. Изучал блуждающий нерв и диабет, придумал удивительный тест на панкреатит, который хирургам нужно было дифференцировать от карциномы желчных протоков. Оказалось, что если капнуть в глаз раствор адреналина (1:1000), то при панкреатите зрачки расширятся, а при карциноме - нет [2]…
Тем не менее, мысли о передаче импульсов от нейрона к нейрону продолжали занимать Лёви.
Очередное открытие во сне
Самый главный эксперимент в своей жизни Лёви поставил на пасху 1921 года. К тому моменту давний спор Гольджи [3] и Рамон-и-Кахаля [4] и был уже благополучно разрешён в пользу теории первого: нейроны не плавно перетекают из одного в другой, а разъединены синапсами. Оставался вопрос: как сигнал передаётся от одного нейрона к другому. Вариантов было два: электричество и химия. Сам Лёви давно считал, что всё дело в химии, но никак не мог придумать эксперимент, в котором это можно доказать. Пришлось ему идти по стопам Менделеева и Кекуле, ждать ночи и озарения. Дважды.
Впрочем, предоставим слово самому Лёви: «… я набросал несколько пометок на клочке тонкой бумаги. Утром я не смог расшифровать свои каракули. На следующую ночь, ровно в три часа, та же мысль вновь осенила меня. Это была схема эксперимента, призванного определить, верна ли гипотеза химической передачи импульса, высказанная мной 17 лет назад. Я тотчас встал с постели, направился в лабораторию и поставил простой эксперимент на сердце лягушки в соответствии с возникшей ночью схемой».
Эксперимент, ради которого расстались с жизнью две лягушки, действительно был очень изящным. Из лягушек были изолированы два бьющихся сердца. В одном из сердец был выделен блуждающий нерв (nervus vagus). Оба сердца омывались раствором Рингера - многокомпонентным физиологическим раствором с точно выдержанными концентрациями солей (NaCl, KCl, CaСl2). Блуждающий нерв возбуждался электрическим током, и ритм сердца замедлялся (так и должно было быть). Но потом Лёви пипеткой брал омывающую первое сердце жидкость и добавлял в жидкость, омывающую второе сердце. Ритм второго сердца тоже замедлялся! Значит, в раствор попало вещество, передающее сигнал от блуждающего нерва к сердечной мышце [6]. Возбуждая другой, симпатический нерв, Леви смог химически передать сигнал об ускорении сердечного ритма.
Схема эксперимента Лёви
Vagustoff
Оригинальная запись Лёви
Сам Лёви назвал полученное вещество Vagustoff (cубстанцией блуждающего нерва) или парасимпатином. «Ускорительное вещество» получило название симпатин. Что такое vagustoff, стало понятно достаточно быстро (ну, как быстро - в течение пяти лет) - это оказался ацетилхолин, открытый еще в начале века сэром Генри Дейлом в экстракте спорыньи. Кстати, еще в 1914 году Дейл опубликовал подробный обзор физиологии ацетилхолина, указав еще там, что его действие на организм очень напоминает электрическую стимуляцию нервов…
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза
Позже сам Лёви нашел и химическую структуру симпатина [7]. Им оказался старый знакомый - адреналин.
Удивительно, но на самом деле Лёви очень повезло с лягушкой и со временем его озарения. Поясним.
Наш герой, даром, что не француз, использовал в своих экспериментах обыкновенную съедобную лягушку (Rana esculenta), а, как сейчас известно, ее блуждающий нерв, содержит в себе как возбуждающие сердечный ритм волокна, так и замедляющие его. Кроме этого, зимой-ранней весной, когда лягушки ещё в спячке, преобладают волокна-ингибиторы - это раз, и активность фермента ацетилхолинэстеразы, разлагающей ацетилхолин, на минимуме. Только эти два условия позволили Дейлу совершить нобелевское открытие. Приснись ему вещий сон не на Пасху, а, скажем, на Троицу - очень сомнительно, что эксперимент бы удался.
Собственно, к 1926 году почти никому не удавалось воспроизвести эксперимент Лёви. Может, не в то время, может, не тех лягушек брали. В результате, на XII физиологическом конгрессе в Стокгольме Лёви пришлось публично воспроизводить свои ацетилхолиновые штудии. Получилось: 18 раз на одном и том же сердце. Это быт триумф!
Вершина
С 1926 года, после конгресса, наш герой стал всемирно известен. Впрочем, он сам порой еще сомневался в универсальности своего открытия. Например, в 1933 году на Гарвеевской лекции в Нью-Йорке Лёви высказал некоторые сомнения насчёт того, что в автономной (то бишь, вегетативной) нервной системе существуют химические медиаторы. Снова на помощь пришёл Генри Дейл и показал роль адреналина в симпатической нервной системе.
В 1936 году к Лёви и Дейлу пришёл успех: Нобелевская премия по физиологии или медицине. Надо сказать, что в том году конкуренция была очень сильной: 155 номинаций. Кстати, несколько раз в тот год был номирован и советский медик Алексей Сперанский [8]- за работы в изучении роли нервной системы в различных патологических процессах. Но - не сложилось.
>Алексей Сперанский
Как мы помним, во время торжественной церемонии вручения Нобелевской премии сначала слово берет представитель шведского Каролинского инстистута. В этот раз нобелиатов приветствовал профессор Горан Лилиестранд из Каролинского института. По его словам, Лёви сделал «очень простой, но остроумный эксперимент» и «доказал, что нервный раздражитель может выделять вещества, которые оказывают действие, характерное для нервного возбуждения». «Дальнейшие наблюдения, - продолжал Лилиестранд, - не оставляли никакого сомнения в том, что сам нервный импульс передается к органу химическим путем».
В ответной банкетной речи Лёви [9] вспомнил свой первый визит в Стокгольм - десять лет назад, как он стоял на сцене Физиологического конгресса и гадал - получатся ли сейчас те эксперименты, которые в итоге и принесли ему Нобелевскую премию. Кстати, сейчас на сайте Нобелевского комитета есть уникальное видео [10], на котором мы можем наблюдать Дейла и Лёви с супругами, отправляющимися на церемонию.
Прощай, Австрия!
Увы,
сама премия чуть было не стала причиной гибели Лёви, но потом она же его и спасла. Как мы все помним, в 1938 году весь мир узнал слово «аншлюс». Присоединение или оккупация, или поглощение нацистской Германией Австрии. У Лёви, как у еврея, сразу же начались проблемы. Он и его два сына сразу же попали в тюрьму. Лёви даже записал свои последние научные результаты и уговорил охранника отправить их из тюрьмы Пришлось перевести в «нужный» банк Нобелевскую премию, чтобы ему дали возможность уехать из страны (кстати, говорят, в освобождении Лёви большую «закулисную» роль сыграл Генри Дейл). Сначала Бельгия, потом Англия… С 1940 года Лёви работает в Нью Йорке. Профессор фармакологии Нью-Йоркского университета, еще 15 лет более-менее активной научной работы и еще шесть лет статей, мемуаров, лекций… 88 лет непростой жизни - достойный итог трудолюбивого учёного, благодаря которому мы знаем, как передаётся сигнал от нерва к нерву. Даже сейчас, когда вы читаете эту статью.
Литература:
1. http://biomolecula.ru/content/1718
2. Elliott, T. R.: The Action of Adrenalin. The Journal of Physiology, XXXII, 1905, 401-467
3. Cockcroft, WL (15 May 1920). "LOEWI'S ADRENALIN MYDRIASIS AS A SIGN OF PANCREATIC INSUFFICIENCY.". British Medical Journal 1 (3098): 669.
4. http://biomolecula.ru/content/1671
5. http://biomolecula.ru/content/1735
6. Loewi, O. (1921). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I.". Pflügers Archiv 189: 239-242. doi:10.1007/BF01731235
7. Loewi O. Quantitative und qualitative untersuchungen uber den sympati- cusstoff. Pflugers Arch Gesamte Physiol 237: 504-14, 1936.
8. http://www.ras.ru/win/db/show_per.asp?P=.id-52204.ln-ru
9. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1936/loewi-speech.html
10. http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=888
Текст написан авторами блоша для серии материалов о нобелевских лауреатах портала "Биомолекула" и портала Нейротехнологии.РФ
Отто Лёви. Родился 3 июня 1873 года, во Франкфурте-на-Майне, Германия. Скончался 25 декабря 1961 года, в Нью-Йорке, США.
Нобелевская премия по физиологии или медицине 1936 года (совместно с Генри Дейлом).
Формулировка Нобелевского комитета: «За открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов».
Кстати, давайте договоримся, что не нужно путать нашего героя с другим немецким нейроученым, тоже эмигрировавшим в США. Наш персонаж - Отто Лёви (Loewi), но когда вы читаете о деменции с тельцами Леви, эозинофильными внутриклеточными образованиями, то мы вспоминаем современника Лёви, Фредерика Генри Леви (Lewy). Пусть в русском языке они отличаются всего двумя точками над «ё», не будем их смешивать.
Итак, Отто Лёви. Наш герой родился в семье достаточно богатого торговца вином Якоба Лёви и его жены Анны Вильштадтер. Случилось это знаменательное для нейронаук событие в городе Франкфурт-на-Майне 3 июня 1873 года. Сначала всё шло, как у других людей - гимназия, оценки… Кстати, в школьные годы Лёви был типичным гуманитарием. Латынь, древнегреческий, история культуры… Мальчик хотел стать искусствоведом, и если бы он не был послушным, то и занимался бы до конца жизни Рембрандтом и да Винчи. Но вмешался отец, который хотел более денежную профессию для своего единственного сына.
Медик и научный путешественник
Лёви пришлось отправиться в Страсбург. С 1891 года он - студент-медик местного университета. И надо сказать, что с преподавателями ему очень и очень повезло. Назвать хотя бы Освальда Шмидеберга (1838-1921), создателя немецкой школы фармакологии, человека, который чуть ли не первым задумался, как структура вещества связана с его фармакологической активностью. У Шмидеберга Лёви и сделал свою первую научную работу. Кстати, предметом ее стал объект его будущего самого известного эксперимента, который Лёви поставил через целых 40 лет после поступления в мед: изолированное сердце лягушки. Молодой фармаколог изучал, как влияют на это сердце синильная кислота, фосфор, мышьяк. Ничего личного, просто наука.
Освальд Шмидеберг
Лёви закончил мед, попутешествовал по Испании, немного поучился в Страсбурге у Франца Хофмайстера, одного из первых исследователей белков (не путать с одноимённым композитором, жившим веком ранее!).
Затем Лёви пошел работать по специальности - ассистентом в городской больнице во Франкфурте. Впрочем, работать с постоянно умирающими туберкулёзными больными и больными пневмонией ему не понравилось, и он ушёл из клинической практики в чистую науку.
В 1898 году Лёви становится ассистентом фармакологического отделения Марбургского университета и работает у знаменитого Ганса Хорста Майера, которого современные медики помнят по принципу Майера-Овертона («наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидной клеточной мембране в определенной молярной концентрации”).
Ганс Хорст Майер
До озарения
Уже работая у Майера, в новом веке, в 1903 году, Лёви совершил важную поездку в Кембридж. Что в ней было важного? Во-первых, именно тогда он встретил человека, с которым через треть века разделит Нобелевскую премию - Генри Дейла [1]. Во-вторых, познакомился с Джоном Ньюпортом Ленгли (учителем Чарлза Шеррингтона). Этот человек в 1901 году высказал предположение, что вещество, вырабатываемое надпочечниками (железами, расположенными над почками) производит такое же воздействие, как и возбуждение некоторых нервов симпатической нервной системы, передаваемое с помощью импульсов. Речь шла, как вы понимаете, об адреналине.
Джон Лэнгли
Адреналин (эпинефрин)
Чуть позже еще один кембриджский учёный, Томас Элиотт, опубликует [1] мнение, что в симпатической нервной системе именно адреналин отвечает за передачу сигнала.
Следующие 18 лет проходят в рутинной научной работе. Изучал блуждающий нерв и диабет, придумал удивительный тест на панкреатит, который хирургам нужно было дифференцировать от карциномы желчных протоков. Оказалось, что если капнуть в глаз раствор адреналина (1:1000), то при панкреатите зрачки расширятся, а при карциноме - нет [2]…
Тем не менее, мысли о передаче импульсов от нейрона к нейрону продолжали занимать Лёви.
Очередное открытие во сне
Самый главный эксперимент в своей жизни Лёви поставил на пасху 1921 года. К тому моменту давний спор Гольджи [3] и Рамон-и-Кахаля [4] и был уже благополучно разрешён в пользу теории первого: нейроны не плавно перетекают из одного в другой, а разъединены синапсами. Оставался вопрос: как сигнал передаётся от одного нейрона к другому. Вариантов было два: электричество и химия. Сам Лёви давно считал, что всё дело в химии, но никак не мог придумать эксперимент, в котором это можно доказать. Пришлось ему идти по стопам Менделеева и Кекуле, ждать ночи и озарения. Дважды.
Впрочем, предоставим слово самому Лёви: «… я набросал несколько пометок на клочке тонкой бумаги. Утром я не смог расшифровать свои каракули. На следующую ночь, ровно в три часа, та же мысль вновь осенила меня. Это была схема эксперимента, призванного определить, верна ли гипотеза химической передачи импульса, высказанная мной 17 лет назад. Я тотчас встал с постели, направился в лабораторию и поставил простой эксперимент на сердце лягушки в соответствии с возникшей ночью схемой».
Эксперимент, ради которого расстались с жизнью две лягушки, действительно был очень изящным. Из лягушек были изолированы два бьющихся сердца. В одном из сердец был выделен блуждающий нерв (nervus vagus). Оба сердца омывались раствором Рингера - многокомпонентным физиологическим раствором с точно выдержанными концентрациями солей (NaCl, KCl, CaСl2). Блуждающий нерв возбуждался электрическим током, и ритм сердца замедлялся (так и должно было быть). Но потом Лёви пипеткой брал омывающую первое сердце жидкость и добавлял в жидкость, омывающую второе сердце. Ритм второго сердца тоже замедлялся! Значит, в раствор попало вещество, передающее сигнал от блуждающего нерва к сердечной мышце [6]. Возбуждая другой, симпатический нерв, Леви смог химически передать сигнал об ускорении сердечного ритма.
Схема эксперимента Лёви
Vagustoff
Оригинальная запись Лёви
Сам Лёви назвал полученное вещество Vagustoff (cубстанцией блуждающего нерва) или парасимпатином. «Ускорительное вещество» получило название симпатин. Что такое vagustoff, стало понятно достаточно быстро (ну, как быстро - в течение пяти лет) - это оказался ацетилхолин, открытый еще в начале века сэром Генри Дейлом в экстракте спорыньи. Кстати, еще в 1914 году Дейл опубликовал подробный обзор физиологии ацетилхолина, указав еще там, что его действие на организм очень напоминает электрическую стимуляцию нервов…
Ацетилхолин
Ацетилхолинэстераза
Позже сам Лёви нашел и химическую структуру симпатина [7]. Им оказался старый знакомый - адреналин.
Удивительно, но на самом деле Лёви очень повезло с лягушкой и со временем его озарения. Поясним.
Наш герой, даром, что не француз, использовал в своих экспериментах обыкновенную съедобную лягушку (Rana esculenta), а, как сейчас известно, ее блуждающий нерв, содержит в себе как возбуждающие сердечный ритм волокна, так и замедляющие его. Кроме этого, зимой-ранней весной, когда лягушки ещё в спячке, преобладают волокна-ингибиторы - это раз, и активность фермента ацетилхолинэстеразы, разлагающей ацетилхолин, на минимуме. Только эти два условия позволили Дейлу совершить нобелевское открытие. Приснись ему вещий сон не на Пасху, а, скажем, на Троицу - очень сомнительно, что эксперимент бы удался.
Собственно, к 1926 году почти никому не удавалось воспроизвести эксперимент Лёви. Может, не в то время, может, не тех лягушек брали. В результате, на XII физиологическом конгрессе в Стокгольме Лёви пришлось публично воспроизводить свои ацетилхолиновые штудии. Получилось: 18 раз на одном и том же сердце. Это быт триумф!
Вершина
С 1926 года, после конгресса, наш герой стал всемирно известен. Впрочем, он сам порой еще сомневался в универсальности своего открытия. Например, в 1933 году на Гарвеевской лекции в Нью-Йорке Лёви высказал некоторые сомнения насчёт того, что в автономной (то бишь, вегетативной) нервной системе существуют химические медиаторы. Снова на помощь пришёл Генри Дейл и показал роль адреналина в симпатической нервной системе.
В 1936 году к Лёви и Дейлу пришёл успех: Нобелевская премия по физиологии или медицине. Надо сказать, что в том году конкуренция была очень сильной: 155 номинаций. Кстати, несколько раз в тот год был номирован и советский медик Алексей Сперанский [8]- за работы в изучении роли нервной системы в различных патологических процессах. Но - не сложилось.
>Алексей Сперанский
Как мы помним, во время торжественной церемонии вручения Нобелевской премии сначала слово берет представитель шведского Каролинского инстистута. В этот раз нобелиатов приветствовал профессор Горан Лилиестранд из Каролинского института. По его словам, Лёви сделал «очень простой, но остроумный эксперимент» и «доказал, что нервный раздражитель может выделять вещества, которые оказывают действие, характерное для нервного возбуждения». «Дальнейшие наблюдения, - продолжал Лилиестранд, - не оставляли никакого сомнения в том, что сам нервный импульс передается к органу химическим путем».
В ответной банкетной речи Лёви [9] вспомнил свой первый визит в Стокгольм - десять лет назад, как он стоял на сцене Физиологического конгресса и гадал - получатся ли сейчас те эксперименты, которые в итоге и принесли ему Нобелевскую премию. Кстати, сейчас на сайте Нобелевского комитета есть уникальное видео [10], на котором мы можем наблюдать Дейла и Лёви с супругами, отправляющимися на церемонию.
Прощай, Австрия!
Увы,
сама премия чуть было не стала причиной гибели Лёви, но потом она же его и спасла. Как мы все помним, в 1938 году весь мир узнал слово «аншлюс». Присоединение или оккупация, или поглощение нацистской Германией Австрии. У Лёви, как у еврея, сразу же начались проблемы. Он и его два сына сразу же попали в тюрьму. Лёви даже записал свои последние научные результаты и уговорил охранника отправить их из тюрьмы Пришлось перевести в «нужный» банк Нобелевскую премию, чтобы ему дали возможность уехать из страны (кстати, говорят, в освобождении Лёви большую «закулисную» роль сыграл Генри Дейл). Сначала Бельгия, потом Англия… С 1940 года Лёви работает в Нью Йорке. Профессор фармакологии Нью-Йоркского университета, еще 15 лет более-менее активной научной работы и еще шесть лет статей, мемуаров, лекций… 88 лет непростой жизни - достойный итог трудолюбивого учёного, благодаря которому мы знаем, как передаётся сигнал от нерва к нерву. Даже сейчас, когда вы читаете эту статью.
Литература:
1. http://biomolecula.ru/content/1718
2. Elliott, T. R.: The Action of Adrenalin. The Journal of Physiology, XXXII, 1905, 401-467
3. Cockcroft, WL (15 May 1920). "LOEWI'S ADRENALIN MYDRIASIS AS A SIGN OF PANCREATIC INSUFFICIENCY.". British Medical Journal 1 (3098): 669.
4. http://biomolecula.ru/content/1671
5. http://biomolecula.ru/content/1735
6. Loewi, O. (1921). "Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I.". Pflügers Archiv 189: 239-242. doi:10.1007/BF01731235
7. Loewi O. Quantitative und qualitative untersuchungen uber den sympati- cusstoff. Pflugers Arch Gesamte Physiol 237: 504-14, 1936.
8. http://www.ras.ru/win/db/show_per.asp?P=.id-52204.ln-ru
9. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1936/loewi-speech.html
10. http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=888
Текст написан авторами блоша для серии материалов о нобелевских лауреатах портала "Биомолекула" и портала Нейротехнологии.РФ