«Чудесная жизнь клеток. Как мы живем и почему мы умираем» Льюис Уолперт
Схема будущего тела человека в целом сформирована уже тогда, когда конечности и главные органы достигают всего лишь нескольких миллиметров в длину.
Основной способ роста - это, разумеется, размножение клеток. Но важную роль играет также увеличение размеров самих клеток. Вспомним хотя бы, как увеличиваются нервные клетки и их отростки: после того как нервная клетка сформирована, она уже никогда больше не делится, однако она может очень серьезно вырасти. Точно так же никогда больше не делятся и клетки мышц, однако они увеличиваются в размерах и объединяются со специальными клетками, подобными стволовым, и все это для того, чтобы создавать более крупные мышцы. Третий способ роста - увеличение пространства между клетками, как это происходит с хрящами и костями.
Во всех случаях рост клеток и увеличение отдельных органов сопровождаются значительной гибелью клеток.
В определении степени роста клеток и их конечного размера важную роль играют как внутриклеточные механизмы контроля, так и получаемые клетками извне разнообразные сигналы. Роль внутриклеточных механизмов контроля хорошо демонстрирует пример развития селезенки. Если в эмбрион мыши на ранней стадии развития поместить несколько эмбриональных зачатков селезенки, то каждая селезенка будет в результате намного меньше нормальной. Общая же величина этих нескольких селезенок будет равняться величине одной нормальной селезенки. Это означает, что существуют постоянно циркулирующие по организму молекулы-ингибиторы, которые определяют, насколько большой вырастет селезенка. Подобные молекулы - факторы ограничения роста - могут вырабатываться и выбрасываться в организм самой селезенкой. Они будут замедлять дальнейший рост селезенки по мере роста своей концентрации, в результате чего величина селезенки будет зависеть от общих размеров живого организма.
Это столь же верно в отношении печени, и даже если удалить две трети печени взрослого человека, то она отрастет обратно до нормальной величины, поскольку уменьшится концентрация факторов ограничения роста, производимых ею.
Напротив, клетки некоторых органов, например клетки конечностей, жестко контролируют размеры этих органов, но при этом им нет совершенно никакого дела до того, растут ли рядом такие же органы или нет. Это столь же верно и в отношении вилочковой железы, которая имеется в единственном экземпляре (у человека она расположена в верхней части грудной клетки). Если пересадить в растущий эмбрион мыши несколько вилочковых желез от эмбрионов других мышей, то каждая из них вырастет до стандартных размеров.
Аналогичный механизм роста характерен и для поджелудочной железы, которая содержит клетки, выделяющие инсулин - важнейший гормон, обеспечивающий снижение концентрации глюкозы в крови. Если искусственно уменьшить количество клеток в развивающейся поджелудочной железе, то вырастет лишь маленькая по размерам поджелудочная железа. Представляется, что клетки растущей поджелудочной железы запрограммированы на то, чтобы совершить определенное, строго ограниченное число циклов деления. При этом не существует механизма контроля роста поджелудочной железы, который регулировал бы ее размеры сообразно общим размерам организма или же предусматривал возможность регенерации.
Развитие эмбриона в утробе матери имеет важные последствия для здоровья человека. Дети, вес которых при появлении на свет ниже нормы, имеют значительно больше шансов по достижении зрелого возраста стать пациентами кардиолога. Эксперименты на животных продемонстрировали, что во время развития эмбриона действует биологический механизм, который в зависимости от факторов внешней среды изменяет степень проявления его генов. Ключевыми факторами при этом являются питание, образ жизни матери и ее конституция - полная она или худая. Исходя из полученных данных, эмбрион может «предугадать», что в будущем, после появления на свет, его может ожидать недостаточное количество пищи, и это отразится на его внутриутробном развитии.
Чуть больше половины взрослого населения США страдают от избыточного веса и ожирения. И хотя, как показывает изучение ДНК, существуют гены, вызывающие ожирение, проблема лишнего веса связана прежде всего не с генами, а с перееданием. Ожирение является следствием избытка жира, содержащегося в жировых клетках. Это явление связано со многими заболеваниями, включая диабет второго типа и болезни сердца.
Жировая масса нашего тела состоит из примерно 40 миллиардов жировых клеток. При этом большая часть жира сосредоточена под кожей. Жировые клетки не похожи на другие клетки: жир в них занимает 95 процентов внутриклеточного объема и все остальные структуры клетки, вроде ее ядра, сдвинуты к оболочке клетки. В белых жировых клетках жир, находящийся в полужидком состоянии, сконцентрирован в одном месте. В коричневых жировых клетках жир в виде отдельных капелек рассеян по всему пространству клетки. Жир коричневых жировых клеток, известный также под названием «детского жира», используется для выработки тепла.
Объем жира, содержащийся в теле отдельного человека, зависит от количества жировых клеток и от их размеров. Люди появляются на свет с определенным количеством жировых клеток, при рождении у женщин их больше, чем у мужчин. Число жировых клеток вырастает в позднем детстве и в начальном периоде полового созревания, после чего сохраняется в организме практически неизменным. Поэтому тучность в зрелом возрасте непосредственно связана с полнотой в детстве. Люди полнеют из-за того, что их жировые клетки начинают жадно поглощать жир. Таким образом, ожирение развивается тогда, когда жировые клетки увеличиваются в размерах.
Люди, имеющие лишние жировые клетки, могут уменьшить их за счет диеты и физических упражнений и добиться замечательных результатов, однако жировые клетки при этом не исчезнут. Однажды появившись в человеческом теле, они остаются там на протяжении всей жизни человека, хотя определенный их круговорот все же происходит: раз в месяц один процент жировых клеток погибает и заменяется новыми. Когда содержащийся в жировой клетке жир сгорает, она сильно уменьшается в размере. Однако все жировые клетки только и ждут, чтобы их накормили опять, - они хотят снова и снова вбирать в себя жир; поэтому радикально уменьшить вес и сохранить его после этого неизменным не так-то просто.
Жировые клетки участвуют в формировании энергетических резервов организма. Они - центр сложной системы передачи информации и обмена данными, который регулирует многие функции тела и постоянно информирует мозг о том, сколько еще энергии остается в теле, сигнализирует мышцам, когда они могут сжигать жир, дает команды печени и другим органам, когда следует пополнять запасы жира. Жировые клетки контролируют поступление энергии в клетки и ее извлечение из них. Они постоянно обмениваются химическими сигналами с мозгом, костями, половыми железами и иммунной системой. Ключевым элементом сигнальной системы является гормон лептин, представляющий собой один из основных факторов ожирения. Лептин циркулирует в системе кровообращения. Он вырабатывается жировыми клетками, и чем больше эти клетки, тем больше лептина они производят. Лептин сигнализирует мозгу о том, что мы насытились, и подает сигнал к тому, чтобы уменьшить ощущение голода, однако при этом ему приходится вступать в конкуренцию с другими отделами мозга, которые провоцируют ненасытность и тягу к удовольствиям.
Примером того, как действует система, которая еще на раннем этапе программируется на определенный рост, служит наша рука. Когда у растущего эмбриона формируется рука, запястье одинаково по размерам с плечом, с предплечьем и с локтевой костью. Однако по мере развития руки запястье растет в гораздо меньшей степени и в результате оказывается значительно меньше остальных элементов руки. Очевидная разница в размере костей различных частей человеческой руки отражает разницу в степени их роста, которая программируется на ранней стадии развития.
Как же именно растут наши конечности? Как мы уже видели, зачатки их будущих костей закладываются в эмбрионе в виде хрящевых стержней. Затем эти хрящи при помощи специальных клеток начинают заменяться на кости. Этот процесс начинается в центре и распространяется к концам хрящей, где затем формируется так называемая полоска роста и происходит рост кости. В таких костях, как плечевая, полоски роста формируются на обоих концах. На краях полосок роста находятся стволовые клетки. За ними следуют клетки, которые размножаются путем деления, а затем, когда процесс деления прекращается, превращаются в хрящевые клетки, которые, в свою очередь, начинают постепенно увеличиваться в размерах. Но на концах полосок роста хрящевые клетки отмирают и заменяются костными клетками. Таким образом, полоска роста удлиняет кость, увеличивая размеры хрящевых клеток и частично заменяя их костными клетками. Полоски роста различных костей отличаются друг от друга, и соответственно они в разном количестве производят новые клетки и по-разному влияют на их размеры.
Полоски роста работают на увеличение длины костей до наступления половозрелого возраста. Прекращение их деятельности вызывается гормональными изменениями. При этом вполне возможно, что и сама полоска роста запрограммирована на рост в течение определенного промежутка времени или же на строго ограниченное количество делений клеток. Установлено, что если число делений клеток в полоске роста уменьшается относительно нормы, то затем происходит усиленный рост с целью наверстать упущенное.
Наши нижние и верхние конечности развиваются из зачаточных конечностей эмбриона, размером не более сантиметра, и у взрослых людей достигают около метра длины. Каждая пара конечностей практически одинакова - различия есть, но они столь незначительны, что о них не стоит говорить. Поразительно то, что в течение пятнадцати лет роста между конечностями не наблюдается никакой системы связи и координации, ничего такого, что могло бы сигнализировать одной конечности о степени роста другой. Мы и не знаем, за счет чего это достигается, но тем не менее их развитие происходит синхронно. Типичная полоска роста конечности достигает двух сантиметров в диаметре и одного сантиметра в глубину. В такой полоске содержится около 10 миллионов клеток, разбитых на 300 тысяч столбиков, каждый из которых составлен из 40 вытянутых в длину клеток. Ежедневно в каждом столбике прибавляется по одной клетке, и при этом одна клетка заменяется костной.
Мышцы в конечностях также растут, однако мышечные клетки, после того как они сформировались, больше уже не могут делиться снова. Но они способны просто увеличиваться в размерах; среди прочего это происходит благодаря слиянию с особыми клетками, которые ассоциируются с мышечными и обеспечивают их дополнительными ядрами. Эти особые клетки представляют собой нечто вроде мышечных стволовых клеток.
Рост мышц в огромной степени зависит от роста костей, к которым они прикреплены. Когда кости растут, мышцы начинают растягиваться. В силу этого процесс роста костей и мышц носит скоординированный характер, и мышцам достаточно руководствоваться лишь тем, насколько сильно их растягивают. На любое напряжение мышцы всегда реагируют собственным ростом.
Мы рождаемся с мозгом, в котором содержится около 100 миллиардов нервных клеток. После нашего появления на свет деление этих клеток практически останавливается. При рождении человека вес мозга примерно 300 граммов, что составляет 10 процентов от общей массы тела. По контрасту мозг взрослого человека, веся 1400 граммов, составляет лишь 2 процента от общей массы тела.
Размер мозга увеличивается с возрастом и достигает максимума в возрасте между шестью и четырнадцатью годами. Увеличение размеров мозга происходит не вследствие размножения нервных клеток, которые уже не делятся после того, как приобретают специализированные функции, а за счет размножения клеток, поддерживающих их работу, а также благодаря увеличению размеров самих нервных клеток, которые выбрасывают новые нервные отростки и устанавливают новые нервные соединения.
Новые синапсы в изобилии образуются в первые месяцы жизни новорожденного - их количество становится максимальным в возрасте от шести до двенадцати месяцев. После этого число синапсов плавно снижается - это происходит либо из-за того, что они не используются, либо из-за того, что они приходят в негодность по естественным причинам. В результате в мозгу ребенка сохраняются только часто используемые синапсы. Поэтому сенсорные ощущения, которые получает ребенок в самом раннем возрасте, крайне важны - они способствуют формированию и сохранению большего числа синапсов.
Старение не является элементом нашей программы развития, и не существует таких генов, которые способствовали бы старению. Напротив, в ходе эволюции выработаны клеточные механизмы, которые препятствуют старению. Однако эти механизмы действуют лишь до той поры, пока воспроизводство остается важной составляющей частью жизнедеятельности организма.
Старение происходит вследствие накопления невосполнимых повреждений клеток и молекул в организме, а также из-за достижения предела возможностей организма поддерживать в работоспособном состоянии клетки, ДНК и белки.
Сохранение целостности ДНК является основной задачей для любой клетки, поскольку повреждение цепочки ДНК приводит, с одной стороны, к исчезновению в клетке жизненно важных белков, а с другой - к появлению ненужных белков и белков, способных принести вред. Подобные негативные явления накапливаются в организме с того самого момента, когда начинают образовываться клетки и ткани. Повреждения накапливаются также в митохондриях и в клеточных оболочках. То, как долго сможет жить организм, определяется прежде всего его способностью исправлять различные возникающие по разным причинам повреждения.
Одно из объяснений снижения способности клеток к делению кроется в том, что при каждой репликации утрачивается часть находящихся на концах генов теломер. Это происходит из-за отсутствия энзима теломеразы, при участии которого теломеры восстанавливаются после каждого деления клетки. Этот энзим присутствует в репродуктивных клетках, находящихся в яичках и в яичниках, а также в некоторых взрослых стволовых клетках, где отвечает за предотвращение их старения. Возможно, путем укорачивания теломер накладывается определенное ограничение на количество делений каждой клетки и ведется своеобразный подсчет числа этих делений. Подобный механизм может действовать для того, чтобы защитить организм от неконтролируемого размножения клеток, характерного, например, для рака, и тогда старение является той платой, которую мы платим за предотвращение появления раковой опухоли.
Во время заболеваний, которые ведут к преждевременному старению, теломеры укорачиваются ускоренными темпами. Так, например, происходит при синдроме Вернера и прогерии, которую называют еще детской старостью. Прогерия вызвана крошечным дефектом в одном из белков ребенка. Большинство детей, рожденных с этой болезнью, умирают к тринадцати годам и к этому моменту выглядят как старики.
Труднее всего сохранить целостность на протяжении срока своего существования хромосомам. ДНК в каждой хромосоме ежедневно подвергается тысячам химических преобразований. Несколько из ключевых биологических механизмов, вызывающих старение, негативно воздействуют на ДНК, и поэтому существует связь между продолжительностью жизни и способностью ДНК к восстановлению. Клетки стараются предотвратить тот ущерб, который может быть нанесен ДНК, оборачивая ДНК вокруг особых белковых нитей, и чем плотнее свернута спираль ДНК, тем лучше она защищена - однако это может привести к тому, что транскрипция гена будет затруднена и возникнут трудности с синтезом белков.
На возникновение опасных повреждений ДНК, которые ведут к неправильному синтезу белков, клетки отвечают совершением апоптоза, то есть самоубийства. Это своего рода шлагбаум на пути их превращения в злокачественные. Гораздо чаще апоптоз происходит в старых тканях, в которых выше уровень различных повреждений, накопленных за годы жизни организма; потеря клеток, вызванная апоптозом, также ускоряет процесс старения.
Ряд организмов тратит весьма серьезные усилия на поддержание ДНК в неприкосновенности. Благодаря этому достигается стабильность в состоянии генов, следствием чего, во-первых, становится более позднее старение и, во-вторых, уменьшается риск возникновения рака. Люди куда реже болеют раком, нежели мыши, поскольку в человеческом организме заложены более серьезные механизмы восстановления и починки поврежденных ДНК. Впрочем, несмотря на то, что механизмы поддержания целостности клеток в долгоживущих организмах достаточно мощные, они со временем, рано или поздно, все равно приходят в упадок.
Природа и эволюция тонко посмеялись над людьми, сделав так, что наша жизнь сильно зависит от кислорода, который, с одной стороны, жизненно необходим для выработки энергии, а с другой стороны, является главным фактором старения и последующей смерти. Одна из возможных причин повреждений ДНК и других молекул - именно видоизмененные агрессивные молекулы кислорода. Они образуются при выработке митохондриями АТФ; эти молекулы потенциально способны причинить вред многим клеточным образованиям, включая ДНК. Они также способны повреждать митохондрии, что ведет к сниженному уровню производства энергии, что само по себе является признаком старения.
Ключевой фактор сохранения жизнеспособности клетки - устойчивый уровень оборота в ней белков, предусматривающий, что поврежденные либо лишние белки своевременно выводятся наружу. Связанный со старением упадок этой функции приводит к тому, что в клетке накапливаются дефективные белки. Существуют данные, указывающие на то, что накопление в клетке поврежденных или видоизмененных белков приводит к возникновению целого ряда характерных для старческого возраста заболеваний, включая болезни Паркинсона и Альцгеймера.