НАСТОЯЩИЙ АНТИБИОТИК. Кто на самом деле изобрел противомикробные препараты?
Зельман Абрахам Ваксман. Родился 22 июля 1888 г. в селе Новая Прилука Подольской губернии, Российская империя. Умер 16 августа 1973 г. в Вудс-Холе, Массачусетс, США. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1952 года. Roger Higgins, 1953 год
Когда возникает вопрос, кто «изобрёл» антибиотики, все отвечают: Александр Флеминг. Однако открытие Флеминга было случайным, да и «антибиотиком» пенициллин стал задним числом. Подлинным создателем антимикробных препаратов нужно считать человека, который долго и сознательно шёл к этому, разработал не одно лекарство, да и само слово «антибиотик» - его заслуга. Итак, встречайте - американец винницко-одесского происхождения Зельман Ваксман, за свои работы удостоенный Нобелевской премии по физиологии и медицине. Формулировка Нобелевского комитета: «за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулеза».
В 1881 году на территории современной Винницы скончался и был погребен в мавзолее Николай Иванович Пирогов - один из основоположников современной медицины. Семью годами позже в двух десятках километров от этого места родился человек, которого не найти в списках российских/советских нобелевских лауреатов.
Мне особенно приятно писать об этом человеке еще и потому, что в школу я ходил в одном с ним городе, в том же самом городе, откуда за год до его рождения уехал второй (и последний пока) российский «медицинский» нобелевский лауреат Илья Мечников. Ну, вы таки поняли о каком городе я говорю...
Зельман Абрахам Ваксман действительно родился в Российской империи, в селе Новая Прилука Винницкого уезда Подольской губернии. Папу звали Яков Ваксман, маму - Фрейда Лондон. Ну и, как у нас в Одессе любили шутить, в графе «национальность» смело можно было писать «таки да». Российское образование Ваксмана составили местный хедер (религиозная начальная школа у евреев) и одесская гимназия № 5 (автор рассматривал ее как вариант завершения своего школьного образования, но выбрал Ришельевский лицей).
Впрочем, наш герой прожил в России всего 22 года. После смерти матери, в 1910 году, он, подкопив денег, перебрался в США - достаточно обычная история для человека его национальности и его времени: Зельман хотел иметь хорошее образование, но с его «пятой графой» это ему не светило ни при каких обстоятельствах. Тем более сестры его уже жили в Нью-Джерси (кстати, как раз в этом штате чудил доктор Грегори Хаус). У девушек там была ферма.
Вероятно, именно почвенничество сестер (в буквальном, а не в российско-политическом смысле) и повлияло на карьеру Ваксмана. Он давно интересовался биологией, а фермерская жизнь, по его словам, вселила в него «желание выяснить химические и биологические механизмы земледелия и его основные принципы». «Рядом с землей я решил искать ответ на многочисленные вопросы о цикличности жизни в природе, которые начали вставать передо мной», - писал будущий нобелевский лауреат. В 1911 году он поступил в учебное заведение, которое в наше время стало престижным университетом (там, к примеру, трудится выдающийся биолог Константин Северинов), а тогда было всего лишь колледжем Рутгерса. Свой научный интерес Ваксман направил на изучение микробиологии почвы.
В 1915 году в его жизни произошли два важнейших события: он получил магистерскую степень и гражданство США. Теперь можно было полноценно заниматься наукой.
Удивительно, но в те годы (а, напомним, микробиология к тому времени уже движется в полный рост, свои «микробиологические» Нобелевские премии получили и Беринг, и Кох, и Росс с Лавераном, о которых рассказ еще впереди) роль микроорганизмов в почве почти вообще не учитывалась. А Ваксман этим заинтересовался. Уже в качестве студента-исследователя в Беркли, куда он временно перешел из Рутгерса, он заинтересовался актиномицетами (рис. 1а).
med-history, 2016 год
Рисунок 1. Актиномицеты и их замечательные метаболиты, выделенные Ваксманом. а - Actinomycetales («лучистые грибки») - порядок бактерий, образующих на некоторых стадиях жизненного цикла тонкие ветвящиеся нити. И к грибам - которые, как известно, эукариоты - не имеют никакого отношения! б - Актиномицин D, антибиотик-цитостатик, производимый стрептомицетами (Streptomyces parvulus), один из первых противоопухолевых препаратов. Действует преимущественно за счет подавления транскрипции. Благодаря особым предпочтениям в процессе связывания с ДНК актиномицин D и особенно его флюоресцентное производное 7-аминоактиномицин D (7-AAD) используют для визуализации ДНК и различения живых и мертвых клеток в микроскопии и проточной цитометрии. в - Стрептомицин, аминогликозидный антибиотик широкого спектра действия, производимый стрептомицетами (Streptomyces griseus). Блокирует 30S-субъединицу бактериальной рибосомы. Иногда применяется в качестве пестицида - для подавления роста водорослей в аквариумах, борьбы с грибковыми и бактериальными болезнями растений, особенно с бактериальным ожогом розоцветных. Рисунки с сайтов www. haverford. edu, wikimedia. org и wikipedia. org.
Получив степень PhD, Ваксман вернулся в Рутгерс, где начал читать лекции, а потом и подниматься выше по преподавательским ступеням - от адъюнкт-профессора в 1925 году до профессора микробиологии в 1943.
И всё это время он изучал почвенных микробов. Особенно его интересовало то, как микробы могут бороться друг с другом, - фактически это микробная экология почв. Что важно, занимаясь научной работой, Ваксман не забывал и о популяризации своей области, что принесло ему широкую известность.
Этапным стал 1932 год. Тогда уже было понятно, что надежды Коха, который открыл возбудителя туберкулеза и, как поначалу казалось, нашел и средство борьбы с ним, не оправдались. Да и сам Кох к тому времени уже 22 года как умер, а туберкулез продолжал убивать миллионы людей.
К тому времени было известно, что палочка Коха быстро погибает в почве. И Американская национальная ассоциация по борьбе с туберкулезом обратилась к нашему герою с просьбой попытаться понять, что же в земле так опасно для микобактерии, вызывающей это заболевание?
Ваксман взялся за работу. Сначала он проверил «нулевой факт»: взял культуру микобактерий и удостоверился в том, что они действительно погибают в почве. Конечно, было понятно, что убивает их не сама почва, а продукты жизнедеятельности каких-то других микроорганизмов. Но каких?
Пришлось перепробовать десять тысяч разных штаммов. Первый успех пришел в 1940 году, когда из любимых актиномицетов Actinomyces griseus было выделено вещество, которое назвали актиномицин (рис. 1б). Он прекрасно убивал все микобактерии, но вот беда - попутно гибли и подопытные животные (морские свинки). Штамм переименовали в Streptomyces griseus и продолжили поиски. В 1942 году было найдено новое вещество - стрептотрицин. Оно было лучше, но вот терапевтическое окно оказалось очень узким: от лечебной дозы до смертельной оставался очень маленький интервал.
Ваксман занялся очисткой стрептотрицина (как раз тогда прогремел очищенный пенициллин Флеминга), а продолжение поисков возложил на сотрудников. И новое вещество, от которого микобактерии мёрли как мухи, а морские свинки оставались здоровыми, удалось выделить аспиранту Ваксмана, Альберту Шацу (рис. 2). Так появился стрептомицин (рис. 1в), второй в истории антибиотик (кстати, и сам термин «антибиотик» принадлежит Ваксману). В своей статье «Подлинная история открытия стрептомицина» Шац пишет: «Это случилось 19 октября 1943 года около двух часов дня, когда я понял, что был открыт новый антибиотик».
med-history, 2016 год
Рисунок 2. Альберт Шац и Зельман Ваксман. Выдающиеся микробиологи и коллеги, с российскими корнями разной длины и общей целью - поиском вещества для спасения человечества от туберкулеза. Они же - противники в судебной тяжбе, оспаривающие приоритет открытия этого сáмого вещества и распределение патентного вознаграждения. Один получает Нобелевскую премию с «подправленной» на церемонии вручения формулировкой, исключающей всяческие претензии со стороны противоборствующего лагеря, а перед другим захлопываются двери топовых микробиологических лабораторий. Фотографии с сайтов youthsciencebd. wordpress. com и www. znanijamira. ru.
А засим последовала весьма неприятная история спора о приоритете. Ведь новый антибиотик - это не только слава и будущая Нобелевская премия, но и значительные деньги от фармкомпаний. Так вот, Ваксман хотел единоличных прав на стрептомицин, и Шац был вынужден начать тяжбу. Правда, стороны в итоге пришли к досудебному соглашению, в результате которого Шац получил некое финансовое вознаграждение и подтверждение «правового и научного статуса сооткрывателя стрептомицина». Но отношения с Ваксманом были безнадежно испорчены, и, кстати, до конца своей жизни Шац так и остался PhD, занимаясь публичным отстаиванием своего приоритета в открытии стрептомицина (помните Охотника из «Обыкновенного чуда» Шварца?). Нобелевскую премию он тоже не получил. Всё-таки само направление поиска антибиотиков почвенных бактерий, безусловно, оставалось за Ваксманом.
Давайте теперь немножко поговорим о самόм стрептомицине.
Если называть вещество по номенклатуре ИЮПАК (будучи юным химиком, автор любил подобные извращения), то получится весьма длинное слово, для произнесения которого еле-еле хватит половины урока химии: О-2-Дезокси-2-(метиламино)-альфа-L-глюкопиранозил(1→2)-О-5-дезокси-3-С-формил-альфа-L-ликсофуранозил(1→4)-N, N’-бис(аминоиминометил)-D-стрептамин.
Как работает стрептомицин? Одним из классических механизмов действия антибиотиков: связывается с 30S-субъединицей рибосомы микобактерии и не дает ей синтезировать белок, за счет чего бактерия гибнет. Кстати, поиск и дизайн новых молекул, способных взаимодействовать с рибосомами, на основе рентгеноструктурного анализа самих рибосом - одно из самых востребованных направлений современной биофизики, в котором работает, например, одна из четырех женщин - нобелевских лауреатов по химии, Ада Йонат. Но о ней как-нибудь в другой раз.
Интересный факт: в длинном списке из 122 номинаций 1952 года на Нобелевскую премию по физиологии и медицине Ваксман встречается всего четыре раза (были и более популярные имена - например, выдающийся немецкий бактериолог и гигиенист Пауль Уленгут, так и не получивший своей премии, хотя номинировавшийся на нее 40 раз). Впрочем, Ваксман суммарно номинировался аж 45 раз, и чаще всего - в 1950: 16 раз. И один раз в том же 1952 году был-таки номинирован Альберт Шац. Но премию дали Ваксману единолично.
На вручении премии представитель Каролинского института Арвид Волгрен сказал: «В отличие от открытия пенициллина профессором Александром Флемингом, которое было в значительной степени обусловлено случаем, получение стрептомицина стало результатом длительного, систематического и неутомимого труда большой группы ученых». Ваксмана назвали «одним из величайших благодетелей человечества».
И кстати, другие слова, сказанные на вручении Ваксману Нобелевской премии, оказались пророческими: пионерский опыт поиска антибиотиков (а читай шире - препаратов против всяческих вредителей человеческого организма) в почве действительно стал важнейшим инструментом современной фармакологии. 67 лет спустя половину Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года получили Уильям Кэмпбелл из США и Сатоси Омура из Японии, создавшие препарат против гельминтов ивермектин. Его основой послужило вещество, выделяемое родственным «родителю» стрептомицина организмом Streptomyces avermitilis. Которое обнаружили где? Правильно, в почве. Одного из японских полей для гольфа. Хорошее эхо Нобелевской премии Ваксмана, не правда ли?