Эффективность антидепрессантов: старые песни о главном
Оригинал взят у snigur в Эффективность антидепрессантов: старые песни о главном
Некоторое время назад я опубликовал перевод статьи из журнала "Frontiers in psychology" об антидепрессантах. Основной вопрос, которым задаются авторы, - от антидепрессантов больше пользы, или вреда? Среди рассмотреных эффектов - риск рецидива депрессии, ухудшение внимания, вероятность кровотечений, заболеваний сердечно-сосудистой системы, проблемы с оценкой эффективности антидепрессантов в исследованиях, а также влияние на нейрогенез. Я уже писал о работах Kirsch, который утверждает, что антидепрессанты клинически эффективны лишь в 11% случаев (1). Хочу сейчас рассмотреть подробнее пункт про нейрогенез. Некоторые специалисты считают, что антидепрессанты стимулируют образование новых нейронов (миф про "нервные клетки не восстанавливаются" давно остался в прошлом). Иногда утверждают, что лечебный эффект антидепрессантов связан как раз с образованием новых нервных клеток.
Однако, как говорится, не всё так однозначно.
Во-первых, далеко не факт, что стимуляция нейрогенеза это хорошо. Логично предполагать, что это должно повышать риск развития опухолей головного мозга. Однако, этого не наблюдается. Вопрос - действительно ли антидепрессанты стимулируют нейрогенез? Наоборот, антидепрессанты, похоже, вызывают апоптоз - запрограммированную смерть клеток.
Во-вторых, похоже, что исследования стимуляции нейрогенеза могут давать неверные данные из-за самой технологии оценки активности нейрогенеза.
В-третьих, влияние на апоптоз, похоже, имеет свои негативные эффекты: антидепрессанты могут вызывать нейродегенеративные заболевания.
Впрочем, привожу фрагмент статьи (2):
[Читать фрагмент статьи]"Например, считается, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу, некоторые исследователи даже считают, что этот эффект является основой терапевтического действия антидепрессантов. Но не стоит некритично воспринимать утверждение о том, что усиление нейрогенеза само по себе является благотворным эффектом. Этот процесс тонко регулируется в течение всей жизни, кроме того, конгитивные функции не имеют прямой зависимости от количества нейронов в мозге. На самом деле, если антидепрессанты и стимулируют пролиферацию новых нейронов, стоило бы очень внимательно взвесить риск стимулирования опухолей мозга. Наоборот, поступают данные о том, что in vitro антидепрессанты уменьшают объёмы глиом и нейробластом посредством апоптоза нейронов (Levkovitz et al., 2005; Cloonan & Williams, 2011). Более того, в недавнем эпидемиологическом исследовании сообщалось о том, что длительный приём трициклических антидепрессантов может снижать риск развития глиом (Walker et al., 2011), хотя антидепрессанты могут снижать риск возникновения и других форм рака (Cosgrove et al., 2011). Проапоптотический эффект не ограничивается одной только опухолевой тканью. Антидепрессанты способны приводить к апоптозу обычных нейронов гиппокампа, что подтверждено в экспериментах in vitro (Post et al., 2000; Bartholoma et al., 2002) и in vivo (Sairanen et al., 2005). Эти препараты также могут вызывать гибель сперматозоидов. Иначе говоря, существуют веские основания утверждать, что антидепрессанты стимулируют апоптоз (запрограммированную смерть клеток - прим. пер.).
Было бы очень странно, если бы антидепрессанты одновременно и непосредственно стимулировали как нейрогенез, так и апоптоз. На самом деле, данные в пользу того, что антидепрессанты стимулируют нейрогенез, весьма неоднозначны. Дело в том, что в основе подавляющего большинства исследований в области нейрогенеза лежат техники с использованием 5-бром-2′-дезоксиуридина (БДУ). Это аналог нуклеотида тимидина, который включается в ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, основная молекула генетической информации) и может быть обнаружен с помощью иммуногистохимических методов. Иначе говоря, БДУ это маркер синтеза ДНК, что позволяет использовать его как маркер пролиферации клеток, поскольку синтез ДНК происходит именно во время клеточного деления. Однако интерпретация сигнала от БДУ осложняется тем, что БДУ может включаться в ДНК не только во время деления, но, например, при репарации (восстановлении) ДНК, абортивном повторе клеточного цикла, дупликации ДНК без клеточного деления (Taupin, 2007). Что важно, очень часто ДНК синтезируется в связи с процессами апоптоза. Проблемы с интерпретацией сигнала от БДУ привели к тому, что один из исследователей назвал БДУ «одной из наиболее злоупотребляемых техник в нейронауках» (Taupin, 2007, стр. 198).
В последнее время исследователи в сочетании с БДУ применяют другие методы, чтобы выяснить судьбу нейронов после приёма антидепрессантов. Один из способов - изучение нейронов на наличие Ki-67 и X-связанного даблкортина (DCX), которые являются белками, синтезируемыми растущими нейронами, а также NeuN, который считают маркером взрослых нейронов. Положительный сигнал от этих маркеров позволяет с большей достоверностью говорить о нейрогенезе.
Однако, недавнее исследование, в котором применены современные технологии, не обнаружило каких-либо подтверждений тому, что флуоксетин стимулировал нейрогенез (Kobayashi et al., 2010). Но в этом исследовании было показано, что зрелые нейроны принимали незрелые функциональные характеристики, включая незрелый профиль синаптической пластичности и экспрессии генов.
Эта деградация нейронов может быть вызвана уменьшением синтеза серотонина, что происходит при защитной реакции мозга на влияние антидепрессантов. Постоянный уровень серотонина необходим для поддержания зрелого состояния нейронов. Когда синтез серотонина снижается, цитоскелет начинает разрушаться, синапсы и дендриты деградируют, что в совокупности говорит о возвращении к незрелому, недифференцированному состоянию (Chen et al., 1994; Wilson et al.,1998; Azmitia, 2001). Этот процесс может играть роль в стимулировании апоптоза (Azmitia, 2001), хотя характер этой связи до конца не ясен.
Ещё одним механизмом апоптоза при воздействии антидепрессантов может быть прямой повреждающий эффект препаратов на нейроны, поскольку повреждённые нейроны часто становятся мишенью для апоптоза. Известно одно исследование, в котором изучалось влияние антидепрессантов на структурные повреждения нейронов (Kalia et al., 2000). Авторы выяснили, что введение клинически значимых доз флуоксетина (28,6 мг/кг перорально) в мозг здоровых грызунов в течение 4 дней вызывало укорочение аксонов, дефекты и вздутия на нервных окончаниях. Такие изменения обычно принимают за фактические признаки повреждения нейронов. Считается, что аналогичные изменения присутствуют в мозгу при болезни Паркинсона.
Деградация и повреждение нейронов может мешать нормальной работе мозга. Описанные выше изменения могут служить объяснением паркинсонических дискинетических явлений (непроизвольных повторных мышечных сокращений), которые иногда возникают при приёме антидепрессантов. В опытах на грызунах антидепрессанты приводили к снижению производительности в самых разных учебных задачах. Недавнее большое исследование на людях выявило связь приёма антидепрессантов с повышением риска лёгких когнитивных нарушений у пожилых женщин на 70%, а также с повышением риска развития деменции (Goveas et al., 2011)."
Ну и на сладкое. В прошлом году вышла статья в авторитетном журнале PLoS One - метаанализ исследований пароксетина (3). Авторы сравнили результаты опубликованных и неопубликованных исследований этого препарата и обнаружили, что спонсоры исследований скрыли важную информацию - в неопубликованных исследованиях эффективность пароксетина оказалась значительно ниже, чем в тех исследованиях, которые были обнародованы. Эффективность пароксетина по сравнению с плацебо оказалась "скромной": по шкалам Гамильтона для депрессии и тревожных расстройств выраженность симптоматики снижалась на 2,5 и 2,3 балла, соотвественно. С клинической точки зрения, всё что менее трёх баллов можно считать "отсутствием эффекта". И наконец, масштаб изменений, достижимый при приёме плацебо, перекрывает 79% эффекта пароксетина.
Упомянутые статьи:
Некоторое время назад я опубликовал перевод статьи из журнала "Frontiers in psychology" об антидепрессантах. Основной вопрос, которым задаются авторы, - от антидепрессантов больше пользы, или вреда? Среди рассмотреных эффектов - риск рецидива депрессии, ухудшение внимания, вероятность кровотечений, заболеваний сердечно-сосудистой системы, проблемы с оценкой эффективности антидепрессантов в исследованиях, а также влияние на нейрогенез. Я уже писал о работах Kirsch, который утверждает, что антидепрессанты клинически эффективны лишь в 11% случаев (1). Хочу сейчас рассмотреть подробнее пункт про нейрогенез. Некоторые специалисты считают, что антидепрессанты стимулируют образование новых нейронов (миф про "нервные клетки не восстанавливаются" давно остался в прошлом). Иногда утверждают, что лечебный эффект антидепрессантов связан как раз с образованием новых нервных клеток.
Однако, как говорится, не всё так однозначно.
Во-первых, далеко не факт, что стимуляция нейрогенеза это хорошо. Логично предполагать, что это должно повышать риск развития опухолей головного мозга. Однако, этого не наблюдается. Вопрос - действительно ли антидепрессанты стимулируют нейрогенез? Наоборот, антидепрессанты, похоже, вызывают апоптоз - запрограммированную смерть клеток.
Во-вторых, похоже, что исследования стимуляции нейрогенеза могут давать неверные данные из-за самой технологии оценки активности нейрогенеза.
В-третьих, влияние на апоптоз, похоже, имеет свои негативные эффекты: антидепрессанты могут вызывать нейродегенеративные заболевания.
Впрочем, привожу фрагмент статьи (2):
[Читать фрагмент статьи]"Например, считается, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу, некоторые исследователи даже считают, что этот эффект является основой терапевтического действия антидепрессантов. Но не стоит некритично воспринимать утверждение о том, что усиление нейрогенеза само по себе является благотворным эффектом. Этот процесс тонко регулируется в течение всей жизни, кроме того, конгитивные функции не имеют прямой зависимости от количества нейронов в мозге. На самом деле, если антидепрессанты и стимулируют пролиферацию новых нейронов, стоило бы очень внимательно взвесить риск стимулирования опухолей мозга. Наоборот, поступают данные о том, что in vitro антидепрессанты уменьшают объёмы глиом и нейробластом посредством апоптоза нейронов (Levkovitz et al., 2005; Cloonan & Williams, 2011). Более того, в недавнем эпидемиологическом исследовании сообщалось о том, что длительный приём трициклических антидепрессантов может снижать риск развития глиом (Walker et al., 2011), хотя антидепрессанты могут снижать риск возникновения и других форм рака (Cosgrove et al., 2011). Проапоптотический эффект не ограничивается одной только опухолевой тканью. Антидепрессанты способны приводить к апоптозу обычных нейронов гиппокампа, что подтверждено в экспериментах in vitro (Post et al., 2000; Bartholoma et al., 2002) и in vivo (Sairanen et al., 2005). Эти препараты также могут вызывать гибель сперматозоидов. Иначе говоря, существуют веские основания утверждать, что антидепрессанты стимулируют апоптоз (запрограммированную смерть клеток - прим. пер.).
Было бы очень странно, если бы антидепрессанты одновременно и непосредственно стимулировали как нейрогенез, так и апоптоз. На самом деле, данные в пользу того, что антидепрессанты стимулируют нейрогенез, весьма неоднозначны. Дело в том, что в основе подавляющего большинства исследований в области нейрогенеза лежат техники с использованием 5-бром-2′-дезоксиуридина (БДУ). Это аналог нуклеотида тимидина, который включается в ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, основная молекула генетической информации) и может быть обнаружен с помощью иммуногистохимических методов. Иначе говоря, БДУ это маркер синтеза ДНК, что позволяет использовать его как маркер пролиферации клеток, поскольку синтез ДНК происходит именно во время клеточного деления. Однако интерпретация сигнала от БДУ осложняется тем, что БДУ может включаться в ДНК не только во время деления, но, например, при репарации (восстановлении) ДНК, абортивном повторе клеточного цикла, дупликации ДНК без клеточного деления (Taupin, 2007). Что важно, очень часто ДНК синтезируется в связи с процессами апоптоза. Проблемы с интерпретацией сигнала от БДУ привели к тому, что один из исследователей назвал БДУ «одной из наиболее злоупотребляемых техник в нейронауках» (Taupin, 2007, стр. 198).
В последнее время исследователи в сочетании с БДУ применяют другие методы, чтобы выяснить судьбу нейронов после приёма антидепрессантов. Один из способов - изучение нейронов на наличие Ki-67 и X-связанного даблкортина (DCX), которые являются белками, синтезируемыми растущими нейронами, а также NeuN, который считают маркером взрослых нейронов. Положительный сигнал от этих маркеров позволяет с большей достоверностью говорить о нейрогенезе.
Однако, недавнее исследование, в котором применены современные технологии, не обнаружило каких-либо подтверждений тому, что флуоксетин стимулировал нейрогенез (Kobayashi et al., 2010). Но в этом исследовании было показано, что зрелые нейроны принимали незрелые функциональные характеристики, включая незрелый профиль синаптической пластичности и экспрессии генов.
Эта деградация нейронов может быть вызвана уменьшением синтеза серотонина, что происходит при защитной реакции мозга на влияние антидепрессантов. Постоянный уровень серотонина необходим для поддержания зрелого состояния нейронов. Когда синтез серотонина снижается, цитоскелет начинает разрушаться, синапсы и дендриты деградируют, что в совокупности говорит о возвращении к незрелому, недифференцированному состоянию (Chen et al., 1994; Wilson et al.,1998; Azmitia, 2001). Этот процесс может играть роль в стимулировании апоптоза (Azmitia, 2001), хотя характер этой связи до конца не ясен.
Ещё одним механизмом апоптоза при воздействии антидепрессантов может быть прямой повреждающий эффект препаратов на нейроны, поскольку повреждённые нейроны часто становятся мишенью для апоптоза. Известно одно исследование, в котором изучалось влияние антидепрессантов на структурные повреждения нейронов (Kalia et al., 2000). Авторы выяснили, что введение клинически значимых доз флуоксетина (28,6 мг/кг перорально) в мозг здоровых грызунов в течение 4 дней вызывало укорочение аксонов, дефекты и вздутия на нервных окончаниях. Такие изменения обычно принимают за фактические признаки повреждения нейронов. Считается, что аналогичные изменения присутствуют в мозгу при болезни Паркинсона.
Деградация и повреждение нейронов может мешать нормальной работе мозга. Описанные выше изменения могут служить объяснением паркинсонических дискинетических явлений (непроизвольных повторных мышечных сокращений), которые иногда возникают при приёме антидепрессантов. В опытах на грызунах антидепрессанты приводили к снижению производительности в самых разных учебных задачах. Недавнее большое исследование на людях выявило связь приёма антидепрессантов с повышением риска лёгких когнитивных нарушений у пожилых женщин на 70%, а также с повышением риска развития деменции (Goveas et al., 2011)."
Ну и на сладкое. В прошлом году вышла статья в авторитетном журнале PLoS One - метаанализ исследований пароксетина (3). Авторы сравнили результаты опубликованных и неопубликованных исследований этого препарата и обнаружили, что спонсоры исследований скрыли важную информацию - в неопубликованных исследованиях эффективность пароксетина оказалась значительно ниже, чем в тех исследованиях, которые были обнародованы. Эффективность пароксетина по сравнению с плацебо оказалась "скромной": по шкалам Гамильтона для депрессии и тревожных расстройств выраженность симптоматики снижалась на 2,5 и 2,3 балла, соотвественно. С клинической точки зрения, всё что менее трёх баллов можно считать "отсутствием эффекта". И наконец, масштаб изменений, достижимый при приёме плацебо, перекрывает 79% эффекта пароксетина.
Упомянутые статьи:
- Kirsch, I., Low, C. B. (2013). Suggestion in the Treatment of Depression, American Journal of Clinical Hypnosis, 55:3, 221-229. DOI: 10.1080/00029157.2012.738613
- Andrews, P., Thomson Jr., J. A., Amstadter, A., Neale, M. C. Primum non nocere: an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good. Frontiers in Psychology 2012; 3,177:1 - 19.
- The Efficacy of Paroxetine and Placebo in Treating Anxiety and Depression: A Meta-Analysis of Change on the Hamilton Rating Scales. Michael A. Sugarman, Amy M. Loree , Boris B. Baltes , Emily R. Grekin , Irving Kirsch. PLoS One, 2014