Шок, сенсация: кофе и алкоголь продлевают жизнь
...
Одним из механизмов, через который голодание могло бы увеличивать продолжительность жизни, является активизация процесса аутофагии[425]. Обычную сытую клетку можно представить себе как героя «Мертвых душ», Плюшкина, который был очень бережлив и хранил всякое старье: «там на полке есть сухарь из кулича… сухарь-то сверху, чай, поиспортился, так пусть соскоблит его ножом, да крох не бросает, а снесет в курятник». В ходе аутофагии клетка «переваривает» ненужные внутренние компоненты, избавляется от «мусора».
Подобный мусор часто вредит клетке, а его накопление может способствовать старению организма и развитию старческих заболеваний. Аутофагия включается, когда клетка ощущает дефицит питательных веществ. Возможно, секрет предотвращения старческих заболеваний и старения состоит в том, чтобы заставить клетки заниматься аутофагией чаще? Эта гипотеза нашла определенные экспериментальные подтверждения: включение аутофагии позволило увеличить продолжительность жизни некоторых организмов, а ее выключение предотвращало увеличение продолжительности жизни в условиях голодания[426-429].
Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы TOR[430]. Вещества, угнетающие функцию этого белка, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках. К таким заболеваниям относят болезнь Хантингтона (хорея Хантингтона) и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов белков в клетках. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток[431]. Поскольку работа белка TOR и каскадов биохимических реакций, которые он запускает, часто нарушена в раковых клетках человека, подавление его работы рассматривается как потенциальный механизм борьбы с развитием злокачественных опухолей[432].
Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются следующие вещества: кофеин[433, 434], ресвератрол[434], метформин[435], альфа-кетоглутарат[436] и рапамицин[434]. О каждом из этих веществ стоит сказать пару слов. Для начала мы рассмотрим рапамицин, в честь, которого и стоит буква R в названии белка TOR (Target of rapamycin, или мишень рапамицина).
В исследованиях на мышах рапамицин в небольших дозах увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов и самок на 11% и 16% соответственно[437, 438], а в больших дозах на 23% и 26%[439]. Из-за высокой стоимости препарата, рапамицин иногда называют мечтой фармацевта: дорогое лекарство от самого распространенного в мире заболевания - старения, но на практике его чаще используют при трансплантации органов: рапамицин подавляет работу иммунной системы, что снижает риск отторжения. Стоимость препарата стала причиной забавной истории, связанной с его изучением. В первых экспериментах исследователи экономили - чтобы не кормить мышей рапамицином всю жизнь, вещество давали старым мышам[440]. Но даже тогда было достигнуто существенное продление жизни модельных организмов (пусть и более скромное: 9% для самцов и 14% для самок).
Интерес к ингибитору TORа ресвератролу был вызван «французским парадоксом» - низкой смертностью среди французов, употребляющих большое количество красного вина. Положительный эффект ресвератрола на продолжительность жизни был обнаружен в опытах на мышах[441], но доза ресвератрола, которая использовалась в исследовании (от 5.2 до 22.4 мг на кг массы тела в день) примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2-5,8 мг/л ресвератрола). Увы, пытаясь продлить жизнь с помощью ресвератрола в красном вине, человек умрет раньше от интоксикации содержащемся в нем этанолом: вино придется пить бочками. Этот факт не отменяет ценность ресвератрола, но не согласуется с идеей, что это вещество может объяснить «французский парадокс». Стоит отметить, что ценность самого ресвератрола как геропротектора, особенно на фоне существования рапамицина и других препаратов, тоже была поставлена под сомнение более поздними опытами[442].
Как ни странно, еще одно вещество, способное подавлять TOR - этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни[443, 444], в частности и упомянутый «французский парадокс». К сожалению, большие дозы алкоголя оказывают сильно отрицательный эффект на здоровье за счет токсичности метаболита этанола - ацетальдегида.
Интересно, что в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдались положительные эффекты на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативные эффекты высоких концентраций[445]. В среде с 5% этанолом черви жили на 42.9% меньше, а в среде с 2% этанола в среднем на 14.5% дольше. Разумеется, эти цифры нельзя напрямую транслировать на человека: едва ли мы будем жить дольше, если будем постоянно плескаться в легком пиве. А вот пить вино в разумном количестве (не более бокала в день) может быть неплохой идеей для тех, у кого имеется хороший вариант фермента альдегиддегидрогеназы, разрушающего ацетальдегид, и нет генетической предрасположенности к алкоголизму.
Метформин - лекарство, используемое для снижения неблагоприятных последствий диабета второго типа (наиболее распространенного варианта диабета, связанного с возникновением у клеток устойчивости к гормону инсулину)[446]. Его применение продлевает жизнь круглых червей примерно на 27%[447], по-видимому, запуская некоторые клеточные механизмы, включающиеся при голодании. В небольшом количестве метформин продлевает жизнь мышей на скромные 4-6%, однако высокая концентрация вещества токсична и приводит к сокращению продолжительности жизни[448]. Иными словами, здесь тоже стоит вопрос о безопасной дозе вещества.
Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans в 1.5 раза[449]. Это вещество замечательно тем, что оно постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1г на кг массы тела[450]. Мне не удалось обнаружить значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина из них погибла от отравления), но даже доза в 5г на килограмм массы тела не является опасной для жизни этих грызунов[443].
В отличие от рапамицина, альфа-кетоглутарат является достаточно дешевым и доступным веществом и, по-видимому, не подавляет работу иммунной системы. Исследование, показавшее, что это вещество продлевает жизнь круглым червям, было опубликовано в 2014 году, и опытов на грызунах провести на данный момент не успели. Едва ли мы получим аналогичное увеличение продолжительности жизни на 50% у млекопитающих, но ожидать, что эффект от принятия альфа-кетоглутарата будет сопоставим с эффектом рапамицина (10-15% продления жизни), думаю, можно.
Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравлений цианидами[451-453], как средство против повреждений клеток в условиях нехватки кислорода[454] и как средство для ускоренной регенерации тканей при ожогах[455-457]. Он уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата, орнитин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата, хотя есть и другие варианты. Но рекламируется он не как средство для продления жизни, а как пищевая добавка для спортсменов, призванная улучшить результаты физических тренировок.
https://m.vk.com/@scinquisitor-bog-umer-da-zdravstvuet-sverhchelovek
Одним из механизмов, через который голодание могло бы увеличивать продолжительность жизни, является активизация процесса аутофагии[425]. Обычную сытую клетку можно представить себе как героя «Мертвых душ», Плюшкина, который был очень бережлив и хранил всякое старье: «там на полке есть сухарь из кулича… сухарь-то сверху, чай, поиспортился, так пусть соскоблит его ножом, да крох не бросает, а снесет в курятник». В ходе аутофагии клетка «переваривает» ненужные внутренние компоненты, избавляется от «мусора».
Подобный мусор часто вредит клетке, а его накопление может способствовать старению организма и развитию старческих заболеваний. Аутофагия включается, когда клетка ощущает дефицит питательных веществ. Возможно, секрет предотвращения старческих заболеваний и старения состоит в том, чтобы заставить клетки заниматься аутофагией чаще? Эта гипотеза нашла определенные экспериментальные подтверждения: включение аутофагии позволило увеличить продолжительность жизни некоторых организмов, а ее выключение предотвращало увеличение продолжительности жизни в условиях голодания[426-429].
Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы TOR[430]. Вещества, угнетающие функцию этого белка, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках. К таким заболеваниям относят болезнь Хантингтона (хорея Хантингтона) и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов белков в клетках. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток[431]. Поскольку работа белка TOR и каскадов биохимических реакций, которые он запускает, часто нарушена в раковых клетках человека, подавление его работы рассматривается как потенциальный механизм борьбы с развитием злокачественных опухолей[432].
Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются следующие вещества: кофеин[433, 434], ресвератрол[434], метформин[435], альфа-кетоглутарат[436] и рапамицин[434]. О каждом из этих веществ стоит сказать пару слов. Для начала мы рассмотрим рапамицин, в честь, которого и стоит буква R в названии белка TOR (Target of rapamycin, или мишень рапамицина).
В исследованиях на мышах рапамицин в небольших дозах увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов и самок на 11% и 16% соответственно[437, 438], а в больших дозах на 23% и 26%[439]. Из-за высокой стоимости препарата, рапамицин иногда называют мечтой фармацевта: дорогое лекарство от самого распространенного в мире заболевания - старения, но на практике его чаще используют при трансплантации органов: рапамицин подавляет работу иммунной системы, что снижает риск отторжения. Стоимость препарата стала причиной забавной истории, связанной с его изучением. В первых экспериментах исследователи экономили - чтобы не кормить мышей рапамицином всю жизнь, вещество давали старым мышам[440]. Но даже тогда было достигнуто существенное продление жизни модельных организмов (пусть и более скромное: 9% для самцов и 14% для самок).
Интерес к ингибитору TORа ресвератролу был вызван «французским парадоксом» - низкой смертностью среди французов, употребляющих большое количество красного вина. Положительный эффект ресвератрола на продолжительность жизни был обнаружен в опытах на мышах[441], но доза ресвератрола, которая использовалась в исследовании (от 5.2 до 22.4 мг на кг массы тела в день) примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2-5,8 мг/л ресвератрола). Увы, пытаясь продлить жизнь с помощью ресвератрола в красном вине, человек умрет раньше от интоксикации содержащемся в нем этанолом: вино придется пить бочками. Этот факт не отменяет ценность ресвератрола, но не согласуется с идеей, что это вещество может объяснить «французский парадокс». Стоит отметить, что ценность самого ресвератрола как геропротектора, особенно на фоне существования рапамицина и других препаратов, тоже была поставлена под сомнение более поздними опытами[442].
Как ни странно, еще одно вещество, способное подавлять TOR - этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни[443, 444], в частности и упомянутый «французский парадокс». К сожалению, большие дозы алкоголя оказывают сильно отрицательный эффект на здоровье за счет токсичности метаболита этанола - ацетальдегида.
Интересно, что в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдались положительные эффекты на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативные эффекты высоких концентраций[445]. В среде с 5% этанолом черви жили на 42.9% меньше, а в среде с 2% этанола в среднем на 14.5% дольше. Разумеется, эти цифры нельзя напрямую транслировать на человека: едва ли мы будем жить дольше, если будем постоянно плескаться в легком пиве. А вот пить вино в разумном количестве (не более бокала в день) может быть неплохой идеей для тех, у кого имеется хороший вариант фермента альдегиддегидрогеназы, разрушающего ацетальдегид, и нет генетической предрасположенности к алкоголизму.
Метформин - лекарство, используемое для снижения неблагоприятных последствий диабета второго типа (наиболее распространенного варианта диабета, связанного с возникновением у клеток устойчивости к гормону инсулину)[446]. Его применение продлевает жизнь круглых червей примерно на 27%[447], по-видимому, запуская некоторые клеточные механизмы, включающиеся при голодании. В небольшом количестве метформин продлевает жизнь мышей на скромные 4-6%, однако высокая концентрация вещества токсична и приводит к сокращению продолжительности жизни[448]. Иными словами, здесь тоже стоит вопрос о безопасной дозе вещества.
Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans в 1.5 раза[449]. Это вещество замечательно тем, что оно постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1г на кг массы тела[450]. Мне не удалось обнаружить значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина из них погибла от отравления), но даже доза в 5г на килограмм массы тела не является опасной для жизни этих грызунов[443].
В отличие от рапамицина, альфа-кетоглутарат является достаточно дешевым и доступным веществом и, по-видимому, не подавляет работу иммунной системы. Исследование, показавшее, что это вещество продлевает жизнь круглым червям, было опубликовано в 2014 году, и опытов на грызунах провести на данный момент не успели. Едва ли мы получим аналогичное увеличение продолжительности жизни на 50% у млекопитающих, но ожидать, что эффект от принятия альфа-кетоглутарата будет сопоставим с эффектом рапамицина (10-15% продления жизни), думаю, можно.
Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравлений цианидами[451-453], как средство против повреждений клеток в условиях нехватки кислорода[454] и как средство для ускоренной регенерации тканей при ожогах[455-457]. Он уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата, орнитин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата, хотя есть и другие варианты. Но рекламируется он не как средство для продления жизни, а как пищевая добавка для спортсменов, призванная улучшить результаты физических тренировок.
https://m.vk.com/@scinquisitor-bog-umer-da-zdravstvuet-sverhchelovek