Депрескрайбинг бензодиазепиновых транквилизаторов
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
ПОСТЕПЕННАЯ ОТМЕНА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ
… по самой скромной оценке, бензодиазепиновые транквилизаторы во всем мире за последние 25 лет принимало около полумиллиарда человек.
Появление группы бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида, принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востребованными в области пограничной психиатрии (генерализованное тревожное расстройство, различные невротические и связанные со стрессом расстройства, психастенические, тревожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, которые использовались до появления БТ (прежде всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и широким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения.
К сожалению, из-за выявившегося аддиктивного (то есть, формирующего состояние зависимости) потенциала разработка БТ практически завершилась к концу XX века. Вместе с тем наши знания о нейроанатомии и нейрохимии тревоги в последние годы значительно расширились, что позволяет лучше понять их место в современной фармакотерапии тревожных расстройств.
В связи с тем, что ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в ЦНС, а ГАМКергические синапсы составляют 40% всех синапсов в ЦНС и представлены практически во всех отделах головного мозга (кора, мозжечок, лимбическая система, базальные ганглии и др.), БТ воздействует на большую часть психических функций. Поэтому влияние на ГАМК-ергическую систему, посредством применения БТ, остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики (несмотря на участие других механизмов в патогенезе тревоги).
Справочная информация. Гаммааминомасляная кислота (ГАМК или GABA) - это основной тормозный медиатор [т.е. нейротрансмиттер] в ЦНС и 40 - 60% синапсов мозга являются ГАМК-ергическими (значительные концентрации ГАМК есть как в коре, так и в лимбической системе). ГАМК-ергическое торможение крайне важно для модуляции и поддержания баланса возбуждение/торможение. Доказано существование трех типов ГАМК-рецепторов (ионотропные ГАМК-А и ГАМК-С и метаботропный ГАМК-Б) с различными морфофункциональными свойствами и специфическими лигандами .
ГАМК-А рецептор представляет собой сложный комплекс с множеством мест связывания как позитивных, так и негативных модуляторов, включая бензодиазепины, нейростероиды, алкоголь, барбитураты и др. Он состоит из нескольких основных субъединиц - α1-6, β1-3, γ1-3. ГАМК-А рецептор состоит из двух α частей, двух β частей и одной γ части (т.о. ГАМК-А рецептор - это пентамерный белок, состоящий из пяти самостоятельных протеинов, которые образуют розетку вокруг мембранного канала для ионов хлора [Cl-]). У каждого ГАМК-А рецептор есть 2 участка (αβ + αβ) связывания для ГАМК и 1 место (αγ) для связывания бензодиазепинов (далее - BZD [в т.ч. для снотворных средств небензодиазепиновой структуры, например, зопиклон, золпидем и др.]), которые связываются в специальном «кармане» на стыке α и γ частей (функционирование рецепторов для ГАМК в тесной связи с рецепторами для BZD формирует единый «ГАМК-BZD ионофорный комплекс»). У α части ГАМК-А рецептор есть изоформы α1, α2, α3 и α5 с гистидиновыми остатками, которые высоко аффинитивны к BZD (молекулярные, генетические и фармакологические данные позволили предположить, что α1 субъединицу можно рассматривать как «седативную», α2 и α3 как «анксиолитические», а α5 субъединицу как «когнитивную»). Также у α части ГАМК-А рецептор есть изоформы α4 и α6 с аргининовыми остатками, которые не аффинитивны к BZD. Таким образом, BZD осуществляют свои влияния (модуляцию) преимущественно через α1, α2, α3 и α5 субъединицы ГАМК-А рецептора.
Механизм действия BZD связан с тем, что они являются агонистами ГАМК-А рецепторов (потенцируют действие ГАМК) через участок субъединиц αγ (ГАМК приводит к торможению нейронов, а BZD усиливают связь ГАМК и ГАМК-А рецепторов нейронов). При этом учащается (продлевается [удлиняется время]) открытие канала ГАМК-А рецепторов для ионов хлора (Cl-) и, как следствие, увеличивается входящий ток Cl- (внутрь нейрона). Далее возникает гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности (за счет значительного повышения потенциала мембраны нейрона [-mV]), а соответственно, и угнетение взаимодействия с другими нейронами [в сети]. Обратите внимание: в отсутствие ГАМК, BZD не влияют на хлорную проводимость нейрональных мембран; более того, они не влияют на число хлорных каналов и движение ионов СІ-, но удлиняют возможность существования открытых ионных каналов в ответ на действие ГАМК.
Среди БТ наиболее распространенными и популярными являются 1,4-бензодиазепины, к которым относятся: хлордиазепоксид, диазепам (сибазон), клоназепам, флуразепам, феназепам, лоразепам, альпразолам, оксазепам, медазепам, нитразепам, флунитразепам, триазолам, бротизолам, тетразепам, клобазам, гидазепам. Важнейшим психофармакологическим параметром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения (Т1/2) из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5 - 24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических показателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в таблице:
Переносимость БТ при правильной, индивидуально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медицине, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено, крайне редки летальные исходы даже при значительной передозировке бензодиазепнов. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, печеночную, эндокринную и мочевыделительную системы. Однако при назначении БТ нужно учитывать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упомянуть о способности БТ в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведены в таблице:
Парадоксальные реакции с неожиданными вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблюдаются редко. Значительно более серьезным аспектом неадекватного использования БТ является синдром отмены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно длительного (более 1 месяца) курса терапии.
Запомните! Наиболее мощными (высокопотентными) БТ с сильным противотревожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (особенно в инъекционной форме), феназепам и алпразолам. Высокопотентные БТ обычно назначают короткими (1 - 2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведения значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквилизатор феназепам, который, обладая самым длительным периодом выведения и мощным анксиолитическим действием, значительно реже дает синдром отмены.
Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное потоотделение, головокружение. Различают [1] легкий и [2] тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны: судорожный синдром; спутанность сознания; нарушение походки (атаксия); расстройства восприятия, кинестетические иллюзии; деперсонализация, дереализация; мышечные подергивания; сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.). Легкий вариант сопровождается: усилением тревоги; бессонницей; раздражительностью (и/или дисфорией); тошнотой; сердцебиением; головной болю; повышением мышечного тонуса; тремором (и/или другим гиперкинезом); повышенным потоотделением; снижением аппетита и массы тела; головокружением; нарушением концентрации внимания. В подавляющем большинстве случаев для купирования явлений синдрома отмены достаточно использовать отмененный препарат.
Запомните! При снижении дозы бензодиазепинов синдром отмены развивается [!!!] практически всегда - наиболее серьезные проявления наблюдаются в первые 3 месяца (преимущественно это расстройства сна, а также раздражительность, диспепсия, вегетативные нарушения). В большинстве случаев синдром отмены довольно скоротечен - от нескольких дней до 1 месяца. При резком прекращении приема короткодействующих БТ проявления синдрома отмены более выражены, чем при постепенном снижении дозы длиннодействующих препаратов. Опасные для жизни симптомы, такие как судорожные припадки, не наблюдаются при постепенной отмене лекарственных средств, но их риск возрастает при резкой отмене высоких доз бензодиазепинов и наличии судорог в анамнезе. Пациента необходимо научить распознавать возможные осложнения синдрома отмены для своевременного обращения за медицинской помощью.
Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
[1] ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозировок, включая самопроизвольное повышение дозы);
[2] ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамнезе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седативные средства и др.);
[3] психообразование;
[4] постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4 - 6 недель) - депрескрайбинг (см. далее);
[5] терапия «прикрытия» (назначение анксиолитических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более длительным периодом полувыведения, подключение активной психотерапии);
[6] рациональная терапия с ограничением симптоматического подхода и полипрогмазии;
[7] выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к самолечению.
Депрескрайбинг (от англ. deprescribing: de - отрицание; prescribing - назначение лекарственных препаратов) - относительно новое явление в клинической практике, под которым понимается часть надлежащей практики назначения лекарственных средств [ЛС] (good prescribing), ее обратная сторона - процесс, обратный назначению лекарств, то есть, планомерная и продуманная отмена препарата с постепенным снижением его дозы с целью улучшения качества жизни пациента и уменьшения риска развития нежелательных лекарственных реакций (или практика отмены или уменьшения дозы ЛС, которые недостаточно эффективны или применение которых у данного пациента более не представляется необходимым - не несет дополнительной пользы, но увеличивает фармакологическую нагрузку [депрескрайбинг в рамках полипрагмазии]). Правильной отмены требуют многие группы препаратов, в том числе, лекарства из группы агонистов бензодиазепиновых рецепторов (Benzodiazepine receptor agonist - BZRA): [1] бензодиазепиновых транквилизаторов и так называемых [2] Z-анксиолитиков (зопиклон, золпидем, залеплон). Следующие рекомендации актуальны для лиц старше 18 лет, получающих терапию BZRA для лечения первичной инсомнии или инсомнии с наличием коморбидных расстройств.
читайте также пост: Z-препараты в лечении инсомнии (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Зачем нужен депрескрайбинг [BZRA]? Использование BZRA (в первую очередь - БТ) может повлечь за собой вред для здоровья разной степени тяжести. Данный вред может выражаться в возникновении психической и физической зависимости, сонливости, нарушений равновесия, падений, переломов, когнитивных нарушений, расстройств памяти. Наибольшему риску подвержены пожилые пациенты (хотя все перечисленные эффекты наблюдаются и в молодом возрасте). Успешный депрескрайбинг бензодиазепинов поможет избежать нежелательных реакций (НР), снизить затраты на лечение, предотвратить осложнения основного заболевания. Депрескрайбинг в первую очередь рекомендован лицам пожилого возраста (старше 65), так как именно у этой категории пациентов риск развития НР при приеме бензодиазепинов наиболее высок.
Депрескрайбинг бензодиазепинов должен быть рассмотрен, если нет оснований принимать БТ. Учитывая, что их назначение на срок более 30 дней не рекомендовано, в подавляющем большинстве случаев БТ может быть отменен или заменен препаратом другого класса. Правильно проведенный депрескрайбинг является эффективным методом полной отмены БТ - препаратов, длительный прием которых сопряжен с риском развития зависимости. Многочисленные исследования подтвердили, что успешность депрескрайбинга зависит от суточной дозы препарата, которую принимает пациент в настоящее время. Более высокая доза - повод рассмотреть заместительную фармакотерапию при отмене препарата. Роль когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) может быть недооценена современными клиницистами, однако в настоящее время уже накоплено достаточно данных клинических исследований, подтверждающих эффективность этого метода. Стоит рекомендовать более широкое его применение при лечении инсомнии. Наиболее безопасным вариантом является использование мелатонина, который нормализует цикл сон - бодрствование и не обладает аддиктивным потенциалом.
[увеличить]
о системе классификации и оценки качества рекомендаций GRADE в статье «Системы оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций: сравнительная характеристика и перспективы унификации» Андреева Н.С. и соавт. (журнал «Медицинские технологии» №4, 2012) [читать]
Обратите внимание! Применение депрескрайбинга требует особой осторожности. Требуется точно оценивать риски для пациента, строго придерживаться алгоритма и не спешить с отменой препарата.
Подробнее о БТ и депрескрайбинге БТ в следующих источниках:
статья «Постепенная отмена (депрескрайбинг) бензодиазепиновых транквилизаторов» Сычев Д.А., Жучков А.В., Терещенко О.В., Иващенко Д.В.; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, Москва; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №1, 2019) [читать];
статья «Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?» Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г.; ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ» (журнал «Современная терапия психических расстройств» №2, 2014) [читать];
статья «Бензодиазепины: от скептицизма к рациональной позиции» О.В. Воробьева, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Медицинский алфавит» №22, 2016) [читать];
статья «Типичные» и «атипичные» транквилизаторы» Леонид Громов, д-р мед. наук, профе; Елена Дудко, канд. мед. наук; Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины (Вісник фармакології та фармації, №10, 2003) [читать]