Болезнь Ниманна - Пика
Разнообразные неврологические нарушения могут быть характерным проявлением большого числа редких форм генетически обусловленных болезней обмена веществ. Многие из этих заболеваний встречаются почти ис ключительно в педиатрической практике и лишь в редких случаях манифестируют у взрослых. Диагностика наследственных болезней обмена нередко представляет собой трудную задачу и основывается на проведении ряда специфических биохимических либо молекулярно-генетических исследований. [!!!] Одна из частых клинических характеристик этих заболеваний - задержка психомоторного развития. При более позднем дебюте, как правило, имеет место [1] утрата ранее приобретенных навыков и [2] развитие разнообразной психо-неврологической симптоматики, важное место в которой занимают различные двигательные нарушения - дизартрия, офтальмоплегия, координаторные расстройства (в том числе, атаксия), дистония, тремор, ригидность и другие экстрапирамидные нарушения, спастический тетрапарез. Характерны также судороги, полиневропатии, амиотрофии, нейро-сенсорная тугоухость, дегенерация сетчатки, когнитивные и психические нарушения. Системный характер метаболических дефектов обусловливает сочетание психоневрологических расстройств с разнообразными соматическими проявлениями - гепатоспленомегалией, анемией, эндокринопатиями, кардиопатией и др. Такой комбинированный фенотип - важнейший ключ к диагностике наследственных болезней обмена. Одним из редких наследственных аутосомно-рецессивных нарушений обмена является болезнь Ниманна - Пика (БНП)
БНП описана в конце 1920 года благодаря работам Albert Niemann and Ludwig Pick. Это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных нарушений (лизосомные болезни накопления), проявляющихся накоплением липидов, общими клиническими признаками которых являются гепатоспленомегалия и отложение сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных (тканевые фагоциты, макрофаги) и паренхиматозных тканях, с вовлечением или без вовлечения центральной нервной системы (ЦНС).
В 1958 г. A. Crocker предложил классификацию БНП. Тип А характеризуется тяжелым ранним поражением ЦНС (быстро прогрессирующая нейродегенерация), массивными висцеральными и церебральными отложениями сфингомиелина, и фатальным исходом в первые годы жизни (как правило, между 2-м и 3-м годом жизни). Тип В имеет хроническое течение с поражением висцеральных органов (гепатоспленомегалия, поражение легких), но без явного вовлечения ЦНС (пациенты могут доживать до подросткового или взрослого периода) [промежуточный фенотип, названный тип А/В, может включать неврологические нарушения, умеренную задержку интеллектуального развития, изменения на глазном дне по типу «вишневой косточки» и висцеральные нарушения, характерные для типа В]. Тип С отличается подострым вовлечением ЦНС с медленным или средним прогрессированием, умеренными висцеральными отложениями.
Обратите внимание! В настоящее время в группу под общим названием «болезнь Ниманна - Пика» объединяют типы А, В, и С (подтипы С1 и С2), которые имеют клиническое сходство, но с биохимической и молекулярно-генетической точек зрения представляют собой [!!!] три разных заболевания. Приблизительная частота БНП ≈ 1:100 000 - 120 000 новорожденных (среди всех случаев БНП 75 - 85% составляет типа А).
Развитие типов А и В БНП связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы 1 (SMPD1 [картирован на хромосоме 11 в локусе 11р15.4 - р15.1]), который кодирует фермент кислую сфингомиелиназу. Результатом мутаций в гене SMPD1 является снижение активности фермента. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг. Ген SMPD1 . У пациентов с типом А БНП активность сфингомиелиназы составляет 5% и менее от нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность фермента более высокая. Развитие типа С1 БНП связано с мутациями в гене NPC1 (хромосома 18 локус 18q11 - q12 ), ведущими к нарушению структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина (фенотип С1 рассматривается как вариант ранее выделенного A. Crocker типа D [ново-шотландский вариант], который использовался для того, чтобы отделить тех больных, которые происходили из Новой Шотландии, поскольку у этих лиц заболевания возникает из-за мутации гена NPC1]). Тип С2 БНП обусловлен мутациями в гене NPC2 (хромосома 14 локус 14q24), приводящими к нарушению структуры холестерин-связывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках.
Обратите внимание! БНП тип С может манифестировать с неонатального периода до ≈ 40 лет; продолжительность жизни колеблется от нескольких дней жизни до 60 лет и больше; у 15% больных признаки системного заболевания могут отсутствовать или быть минимальными, что затрудняет постановку диагноза.
Несмотря на генетический дефект БНП-С является в значительной степени курабельным заболеванием. Разработан метод патогенетической терапии БНП-C препаратом миглустат (Завеска ®), ингибирующим глюкозилцерамид-синтазу - фермент, катализирующий первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов, что обеспечивает уменьшение их накопления в клетках. Миглустат улучшает или стабилизирует глазодвигательные функции, глотание, когнитивную сферу, нивелирует двигательные нарушения и психические расстройства. Эффективность применения миглустата при БНП-С отражена в многочисленных публикациях. [!!!] Возможность проведения патогенетической терапии делает весьма актуальными вопросы скрининга популяции и выявления новых случаев БНП-С, что обуславливает актуальность знания неврологами и психиатрами [работающих со взрослым населением] особенностей [1] клинической и [2] лабораторно-инструментальной диагностики этого заболевания.
В 2010 г. М.Т. Vanier (Франция) предложила классификацию клинических фенотипов БНП-C в зависимости от возраста дебюта, выделив перинатальную (дебют - до 2 месяцев жизни), раннюю младенческую (от 2 мес до 2 лет), позднюю младенческую (от 2 до 6 лет), юношескую (от 6 до 15 лет) и взрослую (дебют - после 15 лет) формы. Более ранний дебют симптомов, особенно у младенцев, обусловливает более быстрое, злокачественное течение БНП-С с развитием внутрипеченочного холестаза, гепатоспленомегалии и наступлением летального исхода вследствие печеночной и дыхательной недостаточности при минимуме или отсутствии неврологических нарушений. Поздние случаи БНП-С с дебютом заболевания в юношеском или взрослом возрасте характеризуются медленным прогрессированием на протяжении нескольких десятилетий. При умеренной выраженности двигательных расстройств они могут сопровождаться психическими нарушениями (т.е. аффективными расстройствами, психозами, апатией), что создает значительные трудности в клинической диагностике. В большинстве случаев поздних форм БНП-С в анамнезе имеются указания на желтушность кожных покровов (проявления холестаза) в раннем неонатальном периоде или наличие гепатоспленомегалии, однако данные висцеральные проявления с течением времени в существенной степени нивелируются, и на первый план выходят [1] неврологические и [2] психические расстройства, в т.ч. прогрессирующая деменция. Ведущие неврологические симптомы БНП-С - мозжечковая атаксия, дистония, [!!!] надъядерный паралич взора - не являются высокоспецифичными, однако их сочетание формирует весьма своеобразный фенотип, практически патогномоничный для данного заболевания. Начальные проявления БНП-С (неуклюжесть при выполнении произвольных движений, трудности усвоения школьного учебного материала) также неспецифичны, однако в дальнейшем присоединяются другие неврологические и психиатрические проявления, заболевание неуклонно прогрессирует и при отсутствии лечения неизбежно заканчивается летальным исходом. Особенности клинических проявлений и лабораторно-инструментальной диагностики различных форм и вариантов БНП-С подробно освещены в литературе (см. далее).
увеличить
Подробнее о БНП в следующих источниках:
статья «Идентификация случаев болезни Ниманна-Пика типа С в группе атаксий неясного генеза у взрослых» С.А. Клюшников, Т.Ю. Прошлякова, Г.В. Байдакова, Е.П. Нужный, Н.С. Николаева, З.А. Гончарова, Н.А. Фомина-Чертоусова, Е.В. Дегтерева, В.В. Черникова, К.В. Горшкова, Н.С. Артемова, Л.П. Шперлинг, Л.Н. Антипова, О.Ю. Циплугина, И.Л. Иванова, Л.В. Чепкасова, С.Н. Иллариошкин (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018) [читать];
статья «Болезнь Ниманна-Пика, тип С» Новикова Е.С., Котов А.С.; ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва (Неврологический журнал, № 5, 2017) [читать];
статья «Рекомендации по диагностике и тактике ведения болезни Ниманна-Пика тип С» Л.М. Кузенкова, Л.С. Намазова-Бара-нова, А.К. Геворкян, Т.В. Подклетнова, А.М. Мамедъяров; Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва (журнал «Педиатрическая фармакология» №6, 2012) [читать];
статья «Трудный диагноз. Болезнь Ниманна-Пика, тип С» Л.С. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян, Н.Д. Вашакмадзе, Л.С. Высоцкая, А.М. Мамедьяров, Т.В. Маргиева; Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Первый Московский государствен-ный медицинский университет им. И.М. Сеченова; Российский научный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва (журнал «Медицинский совет» №1, 2014) [читать];
статья «Болезнь Ниманна-Пика, тип C - лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов» С.А. Клюшников, ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Нервные болезни» №1, 2014) [читать];
статья «Клинико-генетические особенности болезни Ниманна-Пика, тип С» Е.Ю. Захарова, С.В. Михайлова, Т.Ю. Прошлякова, Г.Е. Руденская; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Российская детская клиническая больница, Москва (журнал «Вестник РАМН» №12, 2012) [читать];
статья «Лизосомные болезни накопления липидов у детей. Современные способы диагностики и лечения» И.Н. Захарова, А.Н. Горяйнова, И.Д. Майкова, Н.В. Короид, Л.П. Катасонова, О.И. Елфимова, Н.Е. Кузина, Е.А. Дикова; Российская медицинская академия последипломного образования, Москва; Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы (статья «Медицинский совет» №1, 2016) [читать];
статья «Болезнь Ниманна-Пика типа А у детей» А.Н. Семячкина, Т.М. Букина, М.Б. Курбатов, Е.Ю. Воскобоева, В.Ю. Воинова, М.И. Яблонская, Г.В. Байдакова, П.В. Новиков; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №4, 2008) [читать];
статья «Случай болезни Ниманна - Пика типа C» С.А. Клюшников, О.Р. Смирнов, Е.Ю. Захарова; ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН; ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России; ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №4, 2013) [читать];
статья «Болезнь Ниманна - Пика типа C: диагностика, динамическое наблюдение и лечение больных в России» П.В. Новиков, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, Москва (журнал «Эффективная фармакотерапия» №42, 2013) [читать];
методические рекомендации «Болезнь Ниманна-Пика типа С» Т.Т. Батышева, Главный внештатный детский специалист-невро-лог Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, 2014 [читать];
клинические рекомендации «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика тип С» Министерство здравоохранения Российской Федерации, Москва, 2013 [читать];
клинический протокол «Диагностики и лечения болезни Ниманна-Пика» рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «15» сентября 2015 года, Протокол №9 [читать]