Транстиретиновая амилоидная полинейропатия
… вследствие недостаточной осведомленности врачей время от появления симптомов болезни до постановки диагноза может превышать 3 года.
Термин «амилоидоз» объединяет заболевания, характеризующиеся внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида (амилоидных фибрилл - особых белковых структур диаметром 5 - 10 нм и длиной до 800 нм, состоящих из 2 и более параллельных разнонаправленных филаментов, образующих кросс-бета-складчатую конформацию). Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным белком-предшественником, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза (известно более 30 специфичных белков, способных формировать фибриллы амилоида).
перед дальнейшим чтением изложенного далее материала рекомендую прочитать пост: Амилоидоз (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Транстиретиновый амилоидоз (ATTR) - это системное заболевание, проявляющееся внеклеточным отложением амилоида, предшественником которого является транстиретин (TTR), белок, участвующий в транспорте гормона щитовидной железы тироксина и ретинола, а также играет важную роль в регенерации нервов. До 95% TTR синтезируется в печени, оставшиеся 5% синтезируются сосудистыми сплетениями желудочков мозга и пигментным эпителием сетчатки глаза (в плазме крови TTR циркулирует в концентрации 20-40 мг/дл [L. Obici et al., 2005]).
К ATTR относят редко встречаемый [1] старческий системный амилоидоз (амилоидоз дикого типа - ATTRwt), который развивается в результате возрастных изменений структуры генетически нормального TTR (органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта), а также [2] наследственный амилоидоз [ATTRm] (см. далее), обусловленный мутацией гена TTR (кодирующего синтез TTR ), состоящего из 4 экзонов и располагающегося на длинном плече хромосомы 18. К настоящему времени описаны более 120 мутаций гена TTR. Наиболее распространенной мутацией гена TTR, приводящей к развитию ATTR, относится замена метионина на валин в позиции 30 (ATTR Val30Met). Одна из самых редких мутаций гена TTR - замена цистеина на тирозин в позиции 114 (Tyr114Cys).
Транстиретин является гомотетрамером, каждая субъединица которого включает 127 аминокислотных остатков и содержит бета-структуру. В результате мутации [гена TTR] возникают конформационные изменения белка, приводящие к термодинамической нестабильности тетрамера и распаду на мономеры. Мономеры белка, в свою очередь, преобразуются в патологические олигомеры, формирующие амилоид, который оказывает прямое повреждающее действие на структуры тканей путем компрессии, а также приводит к облитерации сосудов и, как следствие, к ишемии. С другой стороны, исследования показывают, что не фибриллы амилоида, а именно низкомолекулярные олигомеры транстиретина вызывают активацию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, приводя к гибели клетки.
Наследственный ATTR может проявляться в трех клинических формах: [2.1] транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (далее - ТТР-САП), [2.2] транстиретиновая семейная амилоидная кардиопатия и [2.3] транстиретиновый семейный лептоменингеальный амилоидоз. Обратите внимание: ТТР-САП является наиболее распространенным типом наследственного амилоидоза с аутосомно-доминантным типом наследования.
ТТР-САП - прогрессирующее инвалидизирующее летальное нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит отложение амилоида (ATTR) в эпиневрии, периневрии, эндоневрии и кровеносных сосудах, что приводит к аксональной дегенерации соматических и вегетативных нервов. При отсутствии лечения ТТР-САП приводит к летальному исходу через 7 - 12 лет от начала заболевания. Распространенность ТТР-САП в Европе и США составляет примерно 1 на 100 тыс. человек. Наибольшее число пациентов выявлено в таких эндемичных странах, как Япония, Португалия, Бразилия и Швеция, которое варьирует в пределах 0,9 - 204 на 1 млн человек, достигая 3,8 - 1631 на 1 млн в отдельных субрегионах.
ТТР-САП свойственна клиническая гетерогенность (из-за большого количества возможных мутацийгена TTR). Как было указано выше, мутация Val30Met наиболее часто ассоциирована с ТТР-САП, и ее клинические проявления наиболее изучены. Заболевание может развиваться в возрасте от 20 до 70 лет. Основой клинической картины является прогрессирующая сенсомоторная и автономная полинейропатия, развивающаяся от дистальных участков нервов к проксимальным, начинающаяся со стоп, постепенно распространяющаяся на нижние конечности и руки.
Вначале поражаются тонкие слабомиелинизированные нервные волокна, которые проводят болевую и температурную чувствительность, что обуславливает возникновение у больных на ранних стадиях ТТР-САП онемения стоп, нейропатического болевого синдрома - возникают спонтанные жгучие и стимулзависимые боли в виде холодовой аллодинии вследствие повреждения и сенсибилизации тонких волокон (по мере гибели слабомиелинизированных волокон жгучие боли становятся менее выраженными; на более поздних стадиях ощущение жжения сменяется пароксизмами боли в виде «прохождения электрического тока» и динамической механической аллодинией, являющихся следствием центральной сенситизации).
Позже страдают уже толстые миелинизированные нервные волокна, появляются двигательные расстройства, парезы, а также нарушается глубокая чувствительность и развивается сенситивная атаксия. Одновременно поражаются волокна автономной (вегетативной) нервной системы - у больных развивается периферическая вегетативная недостаточность - прогрессирующая потеря массы тела, ортостатическая гипотензия, тазовые нарушения (нейрогенный мочевой пузырь), импотенция, гастро-интестинальные расстройства - диарея, сменяющаяся запорами.
Полинейропатия носит неуклонно прогрессирующий инвалидизирующий характер, у пациентов нарушается и постепенно становится невозможной ходьба, для передвижения требуется инвалидное кресло, пациенты становятся зависимыми от посторонней помощи. Выделяют 4 стадии (0 - 3) ТТР-САП в зависимости от сохранности функциональных возможностей больного:
При ТТР-САП возможно развитие множественной туннельной нейропатии (в т.ч. в виде двустороннего синдрома запястного канала) вследствие отложения амилоида в связочном аппарате с последующей компрессией периферических нервов.
Проявления нейропатии доминируют на всем протяжении болезни. Однако при ТТР-САП развивается также поражение сердца (рестриктивная кардиомиопатия, нарушения ритма), почек (протеинурия с последующим развитием почечной недостаточности), глаз (вторичная глаукома, помутнение стекловидного тела [в Швеции описаны случаи поражения стекловидного тела в дебюте заболевания]), центральной нервной системы (эпилептические припадки, ишемические или геморрагические инсульты, когнитивные нарушения). Смерть наступает от кардиальных нарушений (сердечная недостаточность, летальные нарушения ритма), кахексии, вегетативной недостаточности, вторичной инфекции.
Мутации «не Val30Met» менее изучены в связи с более редкой встречаемостью, отличаются по клинической картине. Чаще наблюдается более поздний возраст дебюта заболевания (после 50 лет), могут вначале поражаться руки - карпальные (запястные) связки (развивается двусторонний синдром запястного канала [обратите внимание: первым клиническим симптомом ТТР-САП у таких пациентов может оказаться синдром запястного канала]), заболевание может быть представлено только автономной полинейропатией, преимущественным поражением сердца или глаз.
Диагностика ТТР-САП до сих пор остается трудной задачей, особенно это касается неэндемичных районов, где в большинстве случаев отсутствует семейный анамнез заболевания и в зависимости от преобладающей симптоматики (неврологической, кардиологической, офтальмологической) пациенты обращаются к различным специалистам. Вследствие недостаточной осведомленности врачей время от появления симптомов болезни до постановки диагноза может превышать три года. Более благоприятная ситуация в плане своевременности диагностики и лечения характерна для эндемичных стран.
Обратите внимание! ТТР-САП следует заподозрить при наличии у больного прогрессирующей сенсомоторной аксональной полинейропатии в сочетании с вегетативными расстройствами (прогрессирующая потеря массы тела, тазовые и желудочно-кишечные расстройства, ортостатическая гипотензия) и [!!!] отсутствии других причин, объясняющих полинейропатию.
Инструментальные методы, которые используются для объективизации поражения периферических нервов, включают электронейромиографию (ЭНМГ), количественное сенсорное тестирование, исследование вызванных кожных симпатических потенциалов. За рубежом проводится МР-нейрография, а также sudoscan - быстрый и неинвазивный способ оценки состояния тонких нервных волокон, позволяющий измерить электрохимическую проводимость кожи, которая уменьшается при нарушении иннервации потовых желез.
Также обследуют другие органы, страдающие при ATTR: сердце (ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ), глаза (офтальмологический осмотр), почки (анализ мочи, УЗИ). При выявлении сенсомоторной и автономной прогрессирующей полинейропатии следует подтвердить ее связи с ATTR. Амилоидные депозиты можно обнаружить в биоптатах икроножного нерва, слюнных желез, абдоминальной жировой ткани, слизистой прямой кишки. Биоптаты окрашивают конго красным для выявления депозитов амилоида, которые в поляризованном свете дают светло-зеленое свечение. Для установления белка-предшественника амилоида необходимо иммуногистохимическое исследование. Обратите внимание: отсутствие амилоидных масс в биоптатах тканей не исключает диагноза ТТР-САП, в связи с этим морфологическое исследование должно проводиться опытным патологом, целесообразно исследовать 2 - 3 разных образца тканей, и требуется также генетическое исследование. В семьях с ранее выявленной мутацией TTR подтверждают наличие специфической мутации, в спорадических случаях рекомендовано секвенирование всего гена TTR (обратите внимание: всем пациентам с прогрессирующей аксональной нейропатией [с вовлечением тонких волокон] рекомендовано проведение генетического тестирования на ТТР-САП).
читайте также пост: Невропатия тонких волокон (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Лечение ТТР-САП эффективно на [!!!] I стадии заболевания, когда можно замедлить прогрессирование полинейропатии и увеличить выживаемость больного.. В 1990-х годах единственным методом лечения ТТР-САП была ортотопическая трансплантация печени, способствующая 20-летней выживаемости у ≈1/2 пациентов.. Операция более эффективна при непродолжительном анамнезе заболевания, молодом возрасте больного, наличии мутации Val30Met, отсутствии выраженной сердечной недостаточности. Устраняя основной источник мутантного транстиретина в печени, трансплантация печени, однако, не предотвращает отложение амилоида в сердечной мышце, стекловидном теле и центральной нервной системе. При наличии у больного сопутствующей тяжелой сердечной или почечной недостаточности иногда проводятся комбинированные трансплантации - печени и сердца, сердца и почки.
В последние годы появились возможности консервативного патогенетического лечения [!!!] ранних стадий ТТР-САП. Рекомендованный к применению в Европе и России на I стадии ТТР-САП тафамидис (препарат Виндакель) способствует стабилизации молекулы транстиретина, препятствуя распаду ее на амилоидогенные мономеры. Аналогичным действием обладает нестероидный противовоспалительный препарат дифлунизал, но его применение ограничено серьезными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Помимо патогенетического лечения применяется симптоматическая терапия - средства для купирования нейропатического болевого синдрома, противодиарейные средства, лечение орто-статической гипотензии, сердечной недостаточности, имплантация кардиостимулятора при нарушениях ритма, витрэктомия при поражении стекловидного тела. При неэффективности консервативного лечения и дальнейшем прогрессировании заболевания производится трансплантация печени, а при необходимости - и сердца.
Подробнее о ТТР-САП и ATTR в следующих источниках:
статья «Случай транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии: диагностический поиск» Смирнов А.П., Сердюк А.В., Ковражкина Е.А.; ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» (журнал «Consilium Medicum» №9, 2018) [читать];
статья «Транстиретиновая амилоидная полинейропатия: патогенез, клинические особенности, перспективы лечения» О.Е. Зиновьева, Э.И. Сафиулина; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (журнал «Manage pain» №4, 2017) [читать];
обзор информации о заболевании и диагностике «Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ТТР-САП)» ООО «Пфайзер Инновации», Москва (www.pfizerprofi.ru), 08.12.2016 [читать];
статья «Семейная амилоидная полинейропатия TTR Cys 114 у монозиготных братьев-близнецов (клинический случай)» М.О. Ковальчук, И.А. Строков; Университетский медицинский центр Утрехта; Нидерланды, Утрехт; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва (журнал «Нервно-мышечные болезни» №1, 2017) [читать];
статья «Транстиретиновый амилоидоз: современное состояние проблемы» И.А. Дюдина, ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев (журнал «Серцева недостатність та коморбідні стани», №1, 2017) [читать];
статья «Клинический случай транстиретинового амилоидоза с задержкой верификации диагноза у полностью обследованной больной» Е.С. Наумова, С.С. Никитин, Т.А. Адян, 3, Д.С. Дружинин, В.А. Варшавский; Медицинский центр «Практическая неврология», Москва; ФБГНУ «Медико-генетический научный центр», Москва; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва; ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Ярославль; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва (журнал «Нервно-мышечные болезни» №1, 2018) [читать];
статья «Амилоидная невропатия у пациента с транстиретиновым семейным амилоидозом» Зиновьева О.Е., Умари Д.А., Солоха О.А., Яхно Н.Н.; ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова; Научно-исследовательский отдел неврологии научно-исследовательского центра, Москва (Неврологический журнал, №5, 2016) [читать];
статья «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать]