Биотин и дефицит биотинидазы
Актуальность. В связи с достаточно высокой распространенностью дефицита биотинидазы, ее курабельностью и включением в перспективе в программу скрининга новорожденных, знания о данной патологии необходимы широкому кругу специалистов.
Дефицит биотинидазы (ДБ) - панэтническая наследственная болезнь обмена (НБО) из группы органических ацидемий с аутосомно-рецессивным типом наследования. Хотя частота ДБ составляет 1:40 000 -1:50 000 (в европейских странах до 1:60 000) новорожденных, т.е. сопоставима с частотой галактоземии, неонатальный скрининг на данную НБО в Российской Федерации отсутствует. Поздняя диагностика заболевания приводит к инвалидизации и даже смерти больных в младенческом возрасте, чаще при явлениях эпилептического статуса. В связи с этим выделение базовых критериев ранней диагностики ДБ весьма актуально.
Заболевание [ДБ] обусловлено мутациями в гене BTD, кодирующем фермент биотинидазу, который участвующий в обмене биотина, водорастворимого витамина группы В (биотинидаза [1] высвобождает биотин, поступающий с пищей и связанный с белком, делает его пригодным для связывания с апокарбоксилазой и образования активного фермента; [2] расщепляет биоцитин [биотиниллизин], являющийся продуктом деградации биотинзависимых карбоксилаз, обеспечивая, таким образом, восстановление неустойчивого свободного биотина). Таким образом, дефицит биотинидазы приводит к недостаточности внутриклеточного биотина (В7).
Ген BTD человека локализован на хромосоме 3p25 и состоит из четырех экзонов с общей длиной 1629 пар оснований. На сегодняшний день описано более 160 мутации гена BTD. Различные генетические варианты коррелируют с разным уровнем активности фермента. Однако изменение активности биотинидазы может быть связано не только с генетическими мутациями, но и с преждевременными родами и гипербилирубинемией, что важно учитывать при проведении дифференциальной диагностики.
Биотин - это важный витамин для организма, он является коферментом четырех карбоксилаз, которые участвуют в глюконеогенезе, метаболизме лейцина и катализируют биосинтез жирных кислот. Нарушение функции карбоксилаз приводит к снижению уровня протективных жирных кислот, лактатацидозу, гипераммониемии, снижению усвоения лейцина и изолейцина, накоплению 3-гидрокси-изовалериановой кислоты. Таким образом, в основе заболевания (ДБ) лежит биотин-дефицитное состояние с развитием недостаточности четырех карбоксилаз (молекула биотина состоит из гетероциклического кольца с прикрепленными к нему карбоксильными группами): [1] пируваткарбоксилазы (являющейся одним из ключевых ферментов глюконеогенеза); [2] пропионил-КоА-карбоксилазы (участвующей в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью и некоторых жирных кислот); [3] β-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (участвующей в метаболизме лейцина); [4] ацетил-КоА-карбоксилазы (катализирующей первую стадию биосинтеза жирных кислот).
Обратите внимание! Центральная нервная система особенно уязвима при дефекте биотинидазы, так как активность биотинидазы в головном мозге человека очень низкая, и для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Неврологические нарушения в течение определенного периода могут быть единственным признаком заболевания, другие признаки могут манифестировать позже.
Возраст дебюта ДБ составляет от 1 до 6 месяцев. В редких случаях заболевание развивается на первых неделях жизни или в подростковом возрасте. Степень тяжести клинических проявлений заболевания зависит от уровня активности биотинидазы. Существует два вида дефицита биотинидазы:
глубокий дефицит (менее 10% от нормальной активности в сыворотке): дети, которые не получают лечения биотином, могут иметь различные признаки и симптомы; первыми проявлениями, как правило, бывают неврологические нарушения - это мышечная гипотония и полиморфные судорожные приступы; другими симптомами могут быть прогрессирующая задержка психомоторного развития, дыхательные нарушения (ларингеальный стридор, одышка, апноэ), экзематозные высыпания на коже, выпадение волос (алопеция); в дальнейшем, при отсутствии лечения, развиваются такие осложнения, как нейросенсорная тугоухость, атрофия дисков зрительных нервов, угнетение сознания; тем детям, которым проведена своевременная диагностика и назначено лечение биотином, удается избежать этих осложнений;
Обратите внимание: судороги отмечаются более чем у половины пациентов и представлены генерализованными тонико-клоническими, миоклоническими и инфантильными спазмами; как мышечная гипотония, так и судороги не снимаются при проведении общепринятой терапии, но достаточно быстро купируются при назначении биотина. Таким образом, базовыми критериями ранней диагностики эпилепсии при ДБ являются полиморфные мультифокальные припадки, резистентные к антиконвульсантам и глюкокортикоидной терапии, развивающиеся на фоне прогрессирующих психоневрологических нарушений, дыхательных расстройств и алопеции. Для такой диагностики может быть рекомендован еще до энзиматического подтверждения ДБ пробный прием биотина в связи с его быстрой и выраженной эффективностью, особенно при фармакорезистентной эпилепсии. [!!!] Для окончательного диагноза необходимо проведение специальных лабораторных анализов (см. далее).
частичный дефицит (10 - 30 % от средней нормальной активности в сыворотке): дети с частичным дефицитом биотинидазы имеют мягкую форму заболевания; симптомы обычно возникают только во время инфекционных заболеваний и стрессе; эти симптомы могут включать мышечную гипотонию, кожные высыпания, выпадение волос (алопеция); в случае поздней манифестации заболевания в клинической картине на первый план выступают атаксия, синдром мышечной дистонии в сочетании с дерматитом и алопецией.
Описаны изменения в мозжечке, подкорковых структурах, спинном мозге, которые объясняются токсическим эффектом (миелопатия может быть дополнительным симптомом заболевания, независимо от возраста его дебюта). Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при недостаточности биотинидазы часто наблюдается дезорганизация миелиновых структур головного мозга. Причиной изменений кожных покровов в виде алопеции и кожной сыпи является снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы пропионил-КоА-карбоксилазы). Развитие нейросенсорной тугоухости может быть связано с накоплением органических кислот, биоцитина, более крупных биотинильных белков.
К основным методам диагностики недостаточности биотинидазы относятся биохимические и молекулярно-генетические. Биохимические методы: метаболический ацидоз, низкая активность биотинидазы в сыворотке крови (в норме - 4,4 - 12 нмоль/мин/мл) и органическая ацидурия (повышенное содержание в моче 3-гидрокси-изовалериановой кислоты). ДНК-диагностика: при глубокой недостаточности биотинидазы - мутации в гене Q456H, при частичной (парциальной ) недостаточности - мутации в гене D444H.
При электроэнцефалографическом (ЭЭГ) исследовании и компьютерной томографии (КТ) на ранних стадиях болезни нарушений может быть не выявлено. В более поздние сроки на ЭЭГ определяются двусторонние биоэлектрические изменения с характерными пиками высокоамплитудной активности. Для картины КТ характерны расширение желудочковой системы и борозд головного мозга, диффузные изменения белого вещества с признаками церебральной и церебеллярной атрофии, иногда нарушения в области хвостатого и чечевицеобразного ядра по типу геморрагического инфаркта. При МРТ головного мозга подтверждаются нарушения миелинизации, отек белого вещества, атрофические изменения коры.
Лечение базируется на пероральном приеме биотина в дозе 5 - 30 мг/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают до 30 мг/сут (дозу увеличивают постепенно). Терапию биотином можно начинать (при подозрении наличия ДБ), не дожидаясь результатов определения активности биотинидазы в сыворотке крови. Единственным противопоказанием к терапии биотином является индивидуальная непереносимость. Лечение биотином проводится непрерывно в течение всей жизни. При ранней диагностике и своевременно начатом лечении все симптомы обратимы. Отсутствие лечения или его позднее начало приводят к исчезновению лишь некоторых симптомов, но неврологические нарушения полностью купировать не удается. Атрофия зрительного нерва и потеря слуха также могут быть устойчивы к терапии, особенно если прошло много времени между их появлением и назначением терапии биотином.
При наличии судорог применяют антиконвульсанты (АК), но без одновременного применения биотина они оказываются недостаточно эффективными. Кроме того, следует учитывать, что на фоне приема АК снижается абсорбция биотина. Тем не менее практически всем пациентам с ДБ назначаются АК из группы вальпроатов, принимая во внимание высокую частоту судорожных приступов и нередко их серийный и полиморфный характер. У детей раннего возраста применяют препарат конвулекс из группы вальпроатов: капли для приема внутрь (300 мг вальпроата натрия/мл, что соответствует 10 мг препарата в 1 капле, во флаконах по 100 мл) или сироп (50 мг/мл во флаконах по 100 мл).
Подробнее о ДБ в следующих источниках:
статья «Диагностика и лечение дефицита биотинидазы в практике детского невролога» О.В. Потешкина, Ю.Н. Артюшкина, Л.М. Щугарева, А.А. Повзун, Е.А. Савельева, Д.В. Иванов; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; СПб ГБУЗ «Детская городская больница № 1», Санкт-Петербург (журнал «Педиатр» №1, 2018) [читать];
статья «Недостаточность биотинидазы» В.П.Зыков, А.Н.Заваденко, О.А.Милованова, И.Л.Степанищев, М.Г.Самигулина; РМА ПО, ДГКБ №9, Москва (журнал «Медицинский совет» №1, 2009) [читать];
статья «Редкий случай недостаточности биотинидазы у близнецов» Пляскина Е. В., Леонтьева Е. В., Байкова Г. Г.; Читинская государственная медицинская академия, Чита (журнал «Сибирское медицинское обозрение» №1, 2017) [читать];
статья «Критерии ранней диагностики эпилепсии, обусловленной дефицитом биотинидазы» А.Г. Малов, Е.С. Васильева, Э.Б. Серебренникова; ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера», Пермь (Журнал неврологии и психиатрии, №4, 2016) [читать];
статья «Эпилепсия при дефиците биотинидазы» А.Г. Малов, Е.С. Васильева, Э.Б. Серебренникова; Пермская государственная медицинская академия им. Е.А. Вагнера (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №5, 2014) [читать]