Болезнь Гиппеля-Линдау
… известно более 25 проявлений этого заболевания.
Болезнь Гиппеля-Линдау (БГЛ; син.: цереброретиновисцеральный ангиоматоз или синдром von Hippel-Lindau» [VHL-синдром]) представляет собой редкое опухолевое аутосомно-доминантное заболевание [факоматоз] (с неполной пенетрантностью, которая составляет 90 - 95%), проявляющееся аномалией развития кровеносных капилляров в виде мультисистемной сосудистой неоплазии, и в 1-ю очередь, гемангиобластомами (ГАБ) центральной нервной системы (ЦНС) и сетчатки глаза (гемангиобластома по своей природе представляет собой капиллярную гемангиому и несмотря на суффикс «бластома» она относиться к опухолям I [первой] степени злокачественности по классификации ВОЗ). Диагноз БГЛ нередко ставится [!!!] офтальмологами, так как глазные симптомы возникают раньше других ее проявлений, особенно у детей).
Название болезни (синдрома) сформировалось в начале XIX века. В 1904 году немецкий офтальмолог фон Гиппель (Eugen von Hippel) впервые описал ангиоретикулому сетчатки глаза, а в 1927 году шведский невролог А. Линдау (A.V. Lindau) описал ангиоретикулому в мозжечке и спинном мозге.
Макроскопически гемангиобластомы (син.: ангиоретикулома) разделяют на 4 варианта: [1] солидная опухоль, мягкая, темно-розового цвета, инкапсулированная, с характерным губчатым рисунком на разрезе; [2] крупная гладкостенная киста с желтоватым прозрачным содержимым, на одной из стенок которой обнаруживается небольшой узел опухоли; [3] смешанная опухоль - крупный опухолевый узел с мелкими кистами; [4] простая кистозная опухоль, характеризующаяся наличием кисты, с гладкими стенками, без мурального узла (подробнее о ГАБ читайте здесь).
Справочная информация. Наряду с ангиомами и аневризмами сосудов, в ЦНС встречаются своеобразные опухоли сосудистого происхождения - гемангиобластомы (син.: ангиоретикуломы, капиллярная гиперпластическая ангиома Линдау). Эти опухоли состоят из густой сети сосудов капиллярного типа или нескольких более широких, между которыми содержатся клетки адвентициального происхождения со светлой цитоплазмой, содержащей липиды («пенистые» ксантомные клетки). В большинстве случаев при этом образуются кистозные полости, располагающиеся в самом опухолевом узле или в непосредственной близости с ним. Последний, располагаясь на стенке кисты, выступает в ее полость в виде возвышения с гладкой или бугристой поверхностью. Цвет узла зависит от степени кровенаполнения сосудов, а также от наличия гемоглобиногенных пигментов. Содержимым кист является прозрачная или слегка мутноватая жидкость, однако в результате старых кровоизлияний она может иметь и бурый цвет. Ангиоретикуломы, при которых кисты отсутствуют или различаются лишь при микроскопических исследованиях, обозначают как «солидные» (подробнее в статье «Ангиоретикуломы головного мозга» Н.И. Прокопчик , доцент , к.м.н; Гродненский государственный медицинский университет; Гродненское областное патологоанатомическое бюро (Журнал ГГМУ, №1, 2003) [читать]).
Показатели распространенности БГЛ неоднозначны: основываясь на данных литературы, популяционная частота составляет от 1 : 33000 - 1 : 36000, до 1 в 39000 живорожденных (следует еще раз обратить внимание на то, что для заболевания характерна неполная пенетрантность и зависимость ее от возраста; так, к 60 - 65 годам она достигает 90%, т.е. к 60-летнему возрасту у 90% носителей мутации VHL обнаруживается хотя бы один из симптомов БГЛ [пенетрантность - вероятность фенотипического проявления признака при наличии соответствующего гена]). По данным некоторых авторов приблизительно 20% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания.
читайте также статью «Эпидемиология факоматозов» Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповалова; ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ, кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Красноярск, РФ (журнал «Вестник Клинической больницы №51» 2011) [читать]
При данной патологии обнаруживаются мутации в гене VHL (этот ген является супрессором онкогенов), расположенном в коротком плече хромосомы 3 (в локусах p25-р26). Нарушение экспрессии гена VHL ведет к активации и увеличению экспрессии гена VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) - онкогена, активность которого приводит к повышению риска образования гиперваскуляризованных опухолей. Повышается риск развития онкопатологии не только головного мозга, спинного мозга и сетчатки глаза, но и других органов. При БГЛ могут развиваться карцинома почек и феохромоцитома надпочечников, панкреатические кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли перепончатого лабиринта внутреннего уха, опухоли придатков яичка ([!!!] частым вариантом проявления болезни БГЛ является множественный ангиоматоз кожи). Обратите внимание: фенотипически проявления БГЛ базируются на различных типах мутаций гена VHL и, как следствие, той или иной степени вероятности развития различных вариантов опухолевого поражения.
Обратите внимание! БГЛ является наследственным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным ростом капилляров и возникновением доброкачественных и злокачественных новообразований во многих органах (запомните: доброкачественные новообразования при БГЛ имеют потенциал злокачественности и возможность к рецидивированию). Общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием [зависит от] сопутствующих опухолевых заболеваний. Средняя продолжительность жизни больных с БГЛ - 45 лет. Наиболее частые причины смерти - метастазы почечно-клеточной карциномы, неврологические осложнения ГАБ ЦНС и феохромоцитома надпочечников. Основной причиной снижения качества жизни больных являются неврологические осложнения множественных ГАБ ЦНС и сетчатки.
H.P. Neumann и O.D. Wiestler (1991 г.) по клиническим признакам разделили БГЛ на 2 типа: 1 тип - без феохромоцитомы (характеризуется полным фенотипическим проявлением БГЛ [см. выше], но без феохромоцитомы); 2 тип - с феохромоцитомой. H. Brauch с соавт. (1995 г.) подразделили 2-й тип на 2А (с феохромоцитомой [т.е. с феохромоцитомой и с низким риском развития рака почки]) и 2В (с феохромоцитомой и почечноклеточной карциномой [т.е. с феохромоцитомой и с высоким риском развития рака почки]). M.A. Hoffman с соавт. (2001 г.) для пациентов с изолированной феохромоцитомой выделили тип 2С (т.е. БГЛ, проявляющаяся только феохромоцитомой).
Обратите внимание! Обычно патологический процесс начинается в молодом возрасте, в основном у мужчин, хотя может проявляться в любом возрасте, от раннего детского до 60 лет (средний возраст выявления ангиомы составляет 25 лет). Среди наиболее частых клинических проявлений БГЛ стоит выделить следующие: ретинальный ангиоматоз (45 - 85% случаев), ГАБ ЦНС (приблизительно у 1/3 пациентов возникают ГАБ мозжечка), почечно-клеточная карцинома, кисты почек, феохромоцитома, нейроэндокринные опухоли и кисты в поджелудочной железе.
Наиболее частым и ранним проявлением БГЛ является ретинальная ГАБ (ангиома сетчатки), а средний возраст ее выявления составляет 25 лет. Выделяют также ГАБ зрительного нерва и юкстапапиллярные ГАБ, но они встречаются реже. Лечение их обычно затруднено, а прогноз для зрения хуже по сравнению с ретинальными ГАБ. Ангиомы сетчатки существуют с рождения в виде скопления ангиобластных и астроглиальных клеток, однако клинически они проявляются только при значительном росте опухоли. ГАБ (гемангиомы) наиболее часто локализуются в височной половине сетчатки. Часто имеет место множественный (примерно 1/3 случаев) и билатеральный характер роста опухоли (более 1/2 случаев). Рост опухоли сопровождается увеличением калибра питающих и дренирующих сосудов, появлением экссудатов, отслойкой нейроэпителия, в том числе в макулярной зоне. Значительное увеличение ангиоматозного узла может приводить к экссудативной отслойке сетчатки, кровоизлияниям в стекловидное тело. Также возможно развитие осложненной катаракты, глаукомы, иридоциклита.
Обратите внимание! Диагноз БГЛ становится очевидным при обнаружении ретинального ангиоматозного узла в виде красновато-оранжевой опухоли различных размеров с хорошо дифференцируемыми резко расширенными и извитыми афферентными и эфферентными сосудами, вдоль которых офтальмоскопируются очаги фиброза и кровоизлияния. Асимметрия сосудов, отходящих от диска, нередко является первым признаком, свидетельствующим о наличии ангиомы в каком-то квадранте. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию (недавние исследования показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 месяцев размер ГАБ не уменьшается).
читайте также:
статью «Туморообразная ретинальная ангиома (Синдром Гиппеля-Линдау)» О.В. Чудинова, В.М. Хокканен, И.А. Кубарева, И.В. Светличная; ГУ «Курганский областной госпиталь для ветеранов войн», Курган, Россия; ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии МЗ и СР РФ», Санкт-Петербург, Россия (журнал «Офтальмология» №2, 2010) [читать];
статью «Болезнь Гиппеля-Линдау (случай из практики)» Ф.Е. Шадричев, В.В. Рахманов, Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева; Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр; Кафедра офтальмологии с клиникой СПбГМУ им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург (журнал «Офтальмологические ведомости» №2, 2008) [читать]
ГАБ ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет (начало неврологических расстройств чаще наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет и зависит от локализации процесса). БГЛ-ассоциированные ГАБ выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические. ГАБ чаще возникают в мозжечке (церебеллярные кисты - самый частый источник начальных симптомов болезни, вызывающий признаки повышенного внутричерепного давления, головокружение, головную боль), реже - в продолговатом мозге, подкорковых ганглиях, больших полушариях головного мозга, еще реже - в нижне-шейных и грудных сегментах спинного мозга и его корешках, периферических нервах. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки ГАБ ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. ГАБ спинного мозга могут вызывать слабость конечности(ей), корешковые боли, выпадение сухожильных рефлексов, парестезии и расстройства глубокой чувствительности (результат задней локализации опухоли в позвоночном канале). Иногда наступает картина поперечного спинального поражения. У 80% пациентов имеет место синдром сирингомиелии. В цереброспинальной жидкости обнаруживают белковоклеточную диссоциацию; повышение давления до 220 - 330 мм вод. Ст. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. ГАБ обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение.
смотреть БГЛ на RADIOPAEDIA.org [смотреть]
Читайте также:
статью «Лечение множественных гемангиобластом спинного мозга и продолговатого мозга у пациента с болезнью Гиппеля - Линдау. Клиническое наблюдение и обзор литературы» Г.Ю. Евзиков, Д.В. Бублиевский, А.В. Фарафонтов; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва (Неврологический журнал, №3, 2013) [читать];
статью «Клинический опыт хирургического лечения гемангиобластомы шейного отдела спинного мозга у ребенка (синдром Гиппеля - Линдау)» Боднарук Р.Н., Судакова О.А., Колей Л.И., Варешнюк Е.В., Борзило Н.И., Шейхали М.А., Духовской А.Э.; Харьковская городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи им. проф. А.И. Мещанинова (журнал «Медицина неотложных состояний» №1, 2012) [читать]
Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости. Эти опухоли практически не метастазируют. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом.
К урологическим проявлениям болезни относят кисты почек (в 60 - 90% случаев), ренально-клеточные карциномы (45%), кисты и аденомы эпидидимиса, опухоли коры надпочечников. У 35% больных поликистоз почек при жизни не диагностируется. Почечно-клеточный рак является наиболее распространённым злокачественным новообразованием среди пациентов с БГЛ. В основном он обнаруживается у людей 40 - 60 лет. Феохромоцитома может быть единственным клиническим проявлением заболевания, которая чаще (в половине случаев) билатеральна. Наиболее частое поражение поджелудочной железы - доброкачественные кисты. Несмотря на значительное замещение ткани поджелудочной железы кистой, клинические проявления недостаточности ее функции редки.
Диагностика БГЛ производится на основе клинических признаков. Можно предположить, что у пациента разовьется БГЛ, в случае, если у его близких родственников были ГАБ-мы, феохромоцитомы или опухоли почек. При благоприятном семейном анамнезе БГЛ определяется при наличии по меньшей мере двух ГАБ ЦНС или одной ГАБ другой локализации (поскольку все опухоли, связанные с БГЛ, могут встречаться спорадически, необходимо идентифицировать по крайней мере две опухоли для диагностики БГЛ у человека без семейной истории). Более детальную информацию о БГЛ дает комплексное обследование больного с применением компьютерной томографии (КТ), магнитнорезонансной томографии (МРТ), ультразвуковой томографии (УЗТ) брюшной полости, ангиографии, определение артериального давления, дополненного измерением катехоламинов, аудиологического обследования для оценки потери (снижения) слуха, связанного с опухолями эндолимфального мешка, консультацией с врачом-генетиком.
Подробнее о БГЛ в следующих источниках:
статья «Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)» М.Ю. Юкина, А.Н. Тюльпаков, Е.А. Трошина, Д.Г. Бельцевич; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва (журнал «Проблемы эндокринологии» №2, 2012) [читать];
статья «Случай из практики: болезнь Гиппеля - Линдау. На стыке специальностей нейрохирургии и офтальмологии» Кардаш А.М., Черный О.А., Черновская Г.З., Грантковский А.С., Городник К.Г.; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Донецкое областное клиническое территориальное медицинское объединение (Международный неврологический журнал, №3, 2013) [читать];
статья «Болезнь фон Хиппеля - Линдау» Ю.В. Сафронова, Д.В. Глухов, С.С. Струкова, Н.М. Суздалев, О.В. Мельников, К.А. Пашинин, Г.А. Сафронов; ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», г. Оренбург (журнал «Поволжский онкологический вестник» №4, 2016) [читать];
статья «Цереброретиновисцеральный ангиоматоз Гиппеля-Линдау. Диагностический подход к решению междисциплинарных проблем» Романчева Г.С., Саушев Д.А., Папазова А.В., Благодарев Д.В., Фомина-Чертоусова Н.А.; Ростовский государственный медицинский университет (журнал «Синергия наук» №9, 2017) [читать];
статья «Синдром Гиппеля-Линдау: данные литературы и собственное наблюдение» Винник Н.И, Старченко И.И., Совгиря С.Н., Филенко Б.Н., Прилуцкий А.К., Корнилова И.В.; Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия»; Полтавское обласное патологоанатомическое бюро (2017) [читать]