Ламинопатии
Введение. Впоследние годы в связи с успехами молекулярной генетики, приведшими к картированию и идентификации генов значительного числа моногенных наследственных заболеваний, стали возникать трудности в создании их классификационной структуры. Например, мутации в одном и том же гене могут привести как к проявлению различных по тяжести клинических форм одного заболевания (аллельная гетерогенность), так и к возникновению различных по клиническим проявлениям нозологических форм (так называемые «аллельные серии»). Одной из групп заболеваний, составляющих аллельные серии, являются ламинопатии. Они обусловлены мутациями в гене LMNA, приводящими к изменению структуры и функции белка ламина А/С (ламинопатии - заболевания, развивающиеся в результате мутаций в генах белков ядерной ламины - см. далее).
Известно, что оболочка клеточных ядер включает три основных компонента (см. рисунок): [1] наружную мембрану, [2] внутреннюю мембрану и [3] лежащую под ней тонкую ядерную пластинку - ядерную ламину (пластинка: лат. - lamina), образованную белковыми комплексами, в состав которых входят различные группы ламинов (ламиновые белки - см. далее). Нити ламинов образуют параллельные сверхскрученные димеры, которые, полимеризуясь, формируют волокнистую сеть на нуклеплазматической стороне внутренней ядерной мембраны, являясь якорем для мультипротеиновых комплексов как внутренней, так и внешней ядерной мембраны (обратите внимание: ламины относятся к 5 классу промежуточных филаментов, присутствующих во всех эукариотических клетках, т.е. во всех клетках имеющих оформленное ядро).
Таким образом, ламины - это структурные белки (имеют массу 60 - 89 кДа), компоненты ядерной ламины (nuclear lamina) - белковой сети, которая лежит под внутренней мембраной ядра и определяет его размер и форму (т.е. участвует в механическом сцеплении и взаимодействии белков нуклеоскелета и цитоскелета). Ядерная ламина обеспечивает прочность ядерной оболочки и организацию ядерных пор, противостоит силам деформации и защищает хроматин от физических повреждений. Как показывают исследования последних лет, наряду с выполнением структурной функции, ламины принимают участие в контроле репликации ДНК, организации хроматина и в регуляции генной экспрессии, процессинга и апоптоза.
Как было указано выше, ядерная ламина состоит из ламиновых белков - четырех: A, B1, B2 и C. Ламины В1, В2 (их также называют ламинами В-типа) кодируются двумя генами, LMNB1 и LMNB2 (локализованных в хромосомах 5q23 и 19q13 соответственно) и синтезируются во всех клетках многоклеточных животных. Ламины А и С (так называемые ламины А-типа [или ламин А/С]) являются продуктами альтернативного сплайсинга одного гена LMNA (локализованного в первой хромосоме 1q21.2-q21.3 и состоящего из 12 экзонов) и обнаруживаются в сравнимых количествах в дифференцированных тканях всех позвоночных, в т.ч. человека.
читайте также пост: Номенклатура хромосом человека (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Обратите внимание! Исследования последних лет дают основание считать ламины одними из основных белков, обеспечивающих синхронность протекания распада и восстановления ядерной мембраны в процессе клеточного деления. Показано, что в профазе клеточного деления происходит фосфорилирование ламинов, приводящее к их распаду, что является сигналом к разрушению ядерной оболочки. В противоположность этому в телофазе происходит дефосфорилирование ламинов, приводящее к их агрегации. Считается, что процесс реполяризации ламинов стимулирует восстановление ядерной оболочки. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что в профазе клеточного цикла сохраняется связь ламинов с фрагментами распавшейся ядерной мембраны и они являются своеобразной «меткой» для фрагментов ядерной оболочки при ее восстановлении.
Таким образом, основными функциями ламинов являются: [1] 1лючевая роль в поддержании формы и целостности ядерной оболочки; [2] организация хроматина и распределение ядерных пор; [3] пространственная организация процессов репликации и транскрипции ДНК, митотических событий и апоптоза; [4] участие в различных сигнальных путях; [5] организация генома.
Мутации гена LMNA ответственны за развитие более десятка заболеваний, именуемых ламинопатиями, затрагивающих различные ткани как изолированно (скелетные мышцы и миокард, жировую ткань, периферические нервы), так и системно (синдром преждевременного старения). Отмечаются также и перекрывающиеся фенотипы. Наряду с широкой клинической вариабельностью, также характерна выраженная генетическая гетерогенность.
Обратите внимание! К настоящему времени показано, что мутации в гене LMNA (кодирующего ламины А-типа [ламин А/С]) являются этиологическим фактором 11 (!) самостоятельных нозологических форм, входящих в состав пяти групп наследственных болезней - прогрессирующих мышечных дистрофий, дилятационных кардиомиопатий, липодистрофий, наследственных моторно-сенсорных нейропатий и синдромов преждевременного старения. Наиболее часто мутации в гене LMNA приводят к поражению скелетных мышц, миокарда и жировой ткани, значительно реже они являются этиологическим фактором прогероидных синдромов, наследственных нейропатий и летальной рестриктивной дермопатии. При этом, вышеуказанные синдромы могут вызываться мутациями как в генах собственно ламинов, так и в генах белков-партнеров (SREBP1, эмерины) и ферментов, участвующих в процессинге ламинов.
примечание: МД ЭД - мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса; КП МД - конечностно-поясная мышечная дистрофия; МД - мышечная дистрофия; ДКМП - дилатационная кардиомиопатия; КМП - кардиомиопатия; АД - аутосомно-доминантное наследование; АР - аутосомно-рецессивное наследование
Точный механизм развития ламин-ассоциированных заболеваний до сих пор еще детально не изучен. Доминируют две основные гипотезы, объясняющие наблюдаемые патологические фенотипы: структурная гипотеза и гипотеза «генной экспрессии». Согласно первой, недостаток ламинов или некорректная сборка мутантных ламиновых белков приводит к снижению прочности ядерной ламины и повышению уязвимости ядра и клетки в целом. Прежде всего при этом страдают клетки, подвергающиеся механическому стрессу, такие как мышечные клетки и кардиомиоциты, с развитием дегенеративных изменений. Вторая гипотеза предполагает нарушение взаимосвязи между ядерной ламиной и факторами транскрипции. Недавно была сформулирована еще одна гипотеза, согласно которой мутация ламинов A/C или отсутствие ламинов А-типа могут провоцировать третий механизм патогенеза - временную декомпартментализацию (из-за нарушения целостности ядерной мембраны), приводящую к неадекватному обмену между ядерными и цитоплазматическими компонентами.
Подробнее о ламин-ассоциированных заболеваниях в следующих источниках:
статья «Клинико-генетическая характеристика наследственных ламинопатий» Е.Л. Дадали, Д.С. Билева, И.В. Угаров; Медико-генетический НЦ РАМН, Москва; Кафедра генетики медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета, Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2008) [читать];
статья «Мутации гена ламина A/C (LMNA) у пацентов с дилатационной кардиомиопатией и их фенотипические проявления» Вайханская Т.Г., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., Курушко Т.В., Давыденко О.Г.; Республиканский научно-практический центр «Кардиология», функциональная группа клинической патофизиологии кровообращения, г. Минск, Беларусь; Государственное научное учреждение «Институт генетики и цитологии», Национальная академия наук, лаборатория нехромосомной наследственности, г. Минск, Беларусь (Евразийский кардиологический журнал, №1, 2016) [читать];
диссертация на соискание ученой степени к.м.н. «Клинико-генетическое разнообразие и молекулярная диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса» Адян Тагуи Аветиковна, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, 2015 [читать];
презентация «Прогерия - Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS)» С. Кокорин, E. Подхалюзина, В. Смирнов; Семинар по молекулярной биологии; 25.12.2010 (bioinformaticsinstitute.ru) [читать];
статья «Семейная парциальная липодистрофия (синдром Dunnigan) вследствие мутации в гене LMNA: первое описание клинического случая в России» Е.Л. Соркина, М.Ф. Калашникова, Г.А. Мельниченко, А.Н. Тюльпаков; Кафедра эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва (журнал «Терапевтический архив» №3, 2015) [читать]