Нейрофиброматоз
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
Каждому из нас приходится встречать на улице людей с выраженными изменениями лица или тела, кожа которых покрыта [пигментными] пятнами, узлами, буграми или какими-либо другими дефектами, увиденное вселяет в нас страх, чувство неприязни и отвращения, а так же другие негативные эмоции. Работая врачом, подобные встречи могут быть более регулярными, однако в этом случае мы обязаны распознать характер недуга и оказать соответствующую помощь. Необходимо иметь определенный алгоритм действий, что бы не растеряться в этой ситуации, и своевременно определиться с диагнозом, а также назначить соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. В первую очередь важно определиться с нозологической группой. В данном случае речь пойдет о нейрокутанных синдромах (заболеваниях), которые иначе называются факоматозы. Это условно выделенная группа болезней, не объединенных каким-либо общим или сходным звеном патогенеза. Общей чертой для них является лишь поражение кожи и нервной системы.
Нейрофиброматоз (НФМ) относится к группе системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения, преимущественно кожи, нервной и костной систем, в том числе с повышенным риском развития злокачественных опухолей.
Клинические проявления и преимущественная локализация процесса дали основание для разделения НФМ на [1] периферические и [2] центральные формы. Существует и другие формы НФМ. Выделено и описано восемь клинико-морфологических типов НФМ:
НФМ I (периферический НФМ, болезнь Реклингхаузена) и II типов (центральный НФМ) - генетические заболевания без какого-либо расового или полового преобладания; их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2; расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста, обеспечивающий динамический контроль клеточного роста; при генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост; оба заболевания характеризуются 100% пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью;
НФМ III типа характеризуется сочетанием признаков нерофиброматоза I и II типов;
НФМ IV типа характеризуется только диффузными нейрофибромами и пигментацией по типу кофе с молоком;
НФМ V типа представляет собой сегментарную форму НФМ с локализацией специфического поражения в одной области тела или в одном органе;
НФМ VI типа проявляется только наличием пятен по типу кофе с молоком;
НФМ VII типа характеризуется более поздним началом и наличием изолированной нейрофибросаркомы;
НФМ VIII типа - смешанная группа.
Наиболее часто встречается НФМ I и II типов. Также предполагается, что существуют еще и другие формы НФМ, хотя их наследственная природа еще не полностью доказана: НФМ семейный кишечный, НФМ-феохромоцитома, НФМ типа Риккарди (атипичный), НФМ-Нунан-синдром.
Обратите внимание! В последнее время большинство из вышеперечисленных форм НФМ, кроме НФМ II типа, считаются абортивными формами НФМ I типа и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный НФМ V типа, когда типичные проявления НФМ I типа локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах. Общими для всех форм следует считать кожные проявления в виде пятен различного размера цвета кофе с молоком. Типично расположение пятен в подмышечных впадинах. Особый интерес с практической точки зрения в связи с частотой встречаемости, тяжестью поражения представляют НФМ I, II, V типов.
НФМ I типа
Наиболее часто (85 - 97% всех случаев) встречается НФМ I типа. Заболевание встречается среди представителей всех рас, с частотой 1 на 3000 новорожденных; 20 - 40 на 100 000 населения в общей популяции. Оба пола поражаются одинаково часто. Наиболее часто НФМ диагностируются у молодых (в возрасте 20 - 30 лет) людей, но также могут встречаться в детском и пожилом возрасте.
НФМ I типа наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, передается преимущественно по отцовской линии. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений.
Доказана генетическая самостоятельность НФМ типа I и II. Основной этиологической причиной является генная мутация гена - 17q11.2 (обратите внимание: протяженность и сложная организация гена является причиной высокой частоты спонтанных мутаций - (1-2)*10х4 гамет на поколение, т.е. приблизительно в 10 раз выше средней частоты мутирования). Расположенный здесь ген кодирует синтез крупного белка - нейрофибромина. Данный белок в норме взаимодействует с продуктом онкогена ras или ras-подобного, благодаря чему ингибируется ростстимулирующая активность в клетках-мишенях. Ошибка в обеспечении ингибирования, обусловленная мутантным аллелем НФМ 1типа, может создавать склонность к неограниченному росту в клетках-мишенях (наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации [у больных НФМ I типа описано свыше 500 различных генных мутаций на хромосоме 17q; все они нарушают регулирующую роль гена НФМ I типа в каскаде онкогенеза]).
Диагностическим критерием НФМ I типа считают наличие двух или более признаков (согласительная конференция Национального института здоровья по нейрофиброматозу, США, 1988):
[1] ≥ 6 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром > 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
[2] ≥ 2 нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
[3] мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки (симптом Кроува);
[4] глиома зрительного нерва;
[5] ≥ 2 узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
[6] костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
[7] наличие НФМ типа I у родственников первой степени родства (по этим критериям).
Клиническая картина НФМ I типа характеризуется [!!!] огромным диапазоном проявлений со стороны всех органов и систем: неврологическими, нейрохирургическими, эндокринными, офтальмологическими, ортопедическими, онкологическими и другими осложнениями.
Нейрофибромы - доброкачественные опухоли, развивающиеся из леммоцитов (шванновские клетки с маленькими ядрами ис конденсированным хроматином), в них [в типичных случчаях] определяется пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы (запомните: ткань нейрофибром представлена двумя основными типами клеток: шванновскими клетками и фибробластами; кроме того, в интраневральных образованиях часто обнаруживаются аксоны нервных клеток).
При иммуногистохимическом исследовании в нейрофиброме выявляются 2 популяции клеток - S-100 протеин позитивные (ядра и цитоплазма) шванновские клетки и строго S-100 протеин-позитивные тельца Мейсснера. Фибробласты с различной выраженностью экспрессируют CD34. Также шванновские клетки экспрессируют CD57 (Leu7). В периферических участках нейрофибром обычно присутствует эпителиальный мембранный антиген.
Появление нейрофибром зависит от возраста больных. Они редко развиваются у детей до 7 лет, обычно появляются в позднем пубертате и до 19 лет выявляются в 44%; в 20 - 29 лет - у 85%, старше 30 лет - у 94% пациентов. С возрастом происходит неуклонный рост нейрофибром. В некоторых случаях они имеют ограниченный сегментарный характер, но чаще являются генерализованными. Стимулирующим фактором роста нейрофибром главным образом является гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания.
Обратите внимание! НФМ I типа характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе, приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.). По существующему мнению, разнообразие дополнительных соматических мутаций в различных опухолях у больных НФМ I типа является одной из основных причин фенотипического полиморфизма заболевания.
Нейрофибромы могут располагаться в [1] поверхностных и [2] глубоколежащих мягких тканях различных локализаций: в подмышечных областях, на бедрах, ягодицах, в глубоколежащих мягких тканях, в области глазницы, в средостении, забрюшинном пространстве, языке, желудочно-кишечном тракте и других областях. Нейрофибромы не только являются выраженным косметическим дефектом, но и при локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице приводят к нарушению функций прилегающих органов, имеют повышенный риск озлокачествления.
Наиболее часто с НФМ I типа тип ассоциируются кожная (подкожная), интраневральная, плексиформная и диффузная нейрофибромы. Кожная (и подкожная) нейрофиброма чаще всего представлена одиночным узлом небольших размеров, но у больных с НФМ I типа типа встречаются и множественные поражения. Внешне опухоль представлена куполообразно возвышающимся над кожей образованием, отдаленно напоминающим фиброэпителиальный полип. Размеры образования варьируют от нескольких миллиметров до 2 см. При пальпации нейрофиброма смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. На разрезе ткань нейрофибромы серого цвета, блестящая. Консистенция ее плотноэластическая. Подкожная локализация очага часто является причиной неврологических расстройств из-за сдавливания периферических нервов.
Интраневральная нейрофиброма поражает как мелкие поверхностные, так и глубоко расположенные соматические и висцеральные нервы и даже крупные нервные стволы. Представляет собой хорошо ограниченное, расположенное внутри нерва образование (при поражении мелких кожных нервов образование сливается с окружающей соединительной тканью). Размеры различны, на разрезе серо-белого цвета, консистенция варьирует от слизеобразной до плотноэластической и даже хрящевой.
Вариантом интраневральной нейрофибромы является плексиформная нейрофиброма (ПНФ), которая представлена комплексом нескольких измененных близлежащих нервов, образующих извитые массы. Некоторые опухоли достигают огромных размеров и массы в несколько килограмм, напоминая «мешок с червями» (ПНФ может проявляться в виде значительно увеличенных конечностей или других частей тела - так называемая, слоновость). Часто ПНФ расположена под участками гиперпигментации, края которых несколько приподняты. Если участок гиперпигментации достигает или пересекает среднюю линию туловища, опухоль может происходить из позвоночного канала. ПНФ более опасны в плане малигнизации.
Диффузная нейрофиброма часто развивается в области головы и шеи, имеет размеры от 5 см и более, гистологически сходна с кожной нейрофибромой, с выраженной диффузной жировой инфильтрацией. В некоторых случаях обилие жировой клетчатки маскирует нейрофиброматозный компонент и симулирует фибролипому.
Как было указано выше, при НФМ I типа имеется риск перехода нейрофибромы в злокачественную опухоль (злокачественная шваннома, нейрогенная саркома и др.). Склонность к злокачественному перерождению имеет место у 15 - 30% больных НФМ 1 типа (обратите внимание: изменения в структуре опухоли, персистирующие боли, быстрый рост позволяют заподозрить малигнизацию опухоли). Риск наиболее высок в наблюдениях интраневральных нейрофибром, особенно плексиформных [ПНФ] (чаще возникают у больных с ПНФ плечевого и пояснично-крестцового сплетений, у пациентов с лучевой терапией в анамнезе, с наличием семейной истории малигнизации и больных с выявленной микроделецией гена НФМ 1 тип). Злокачественная трансформация при НФМ I типа связана с делецией короткого плеча 17-й хромосомы и мутацией гена р53. Злокачественными считаются опухоли с выраженной клеточной атипией и значительно повышенной митотической активностью (более 1 - 2 митозов в поле зрения).
Также наиболее ранними и постоянными симптомами НФМ I типа заболевания являются кожные пигментные изменения. Характерным для заболевания, начиная с периода новорожденности, является высыпание мелких «кофейных пятен» типа веснушек в подмышечных впадинах, паховой области, на других участках тела со складками, которые обычно возникают в детстве. У 60% больных отдельные гиперпигментные пятна являются врожденными. Фактором, определяющим формирование кофейных пятен является пролиферация хроматофора в эпидермис еще на ранних стадиях эмбриогенеза. Структура этих пятен определяется присутствием шванновских клеток, фибробластов, коллагена, тучных клеток (при гистологическом исследовании таких пятен выявляется увеличение содержания меланина и объема меланоцитов в базальном слое эпидермиса.).
Пятна «кофе с молоком» могут увеличиваться (с возрастом наблюдается эта тенденция) в размерах и количестве, а также с возрастом приобретать более темную окраску. Обычно они имеют овальную форму, располагаются в разных частях тела, но чаще на груди, спине и животе, варьируют в размере - от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Число их - от единичных до нескольких сотен и даже тысяч (корреляции между количеством и локализацией пятен кофе с молоком и тяжестью НФМ I типа не существует). На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос.
Более 90% больных с НФМ I типа в возрасте старше 10 лет имеют узелки Лиша (Lisch) в радужной оболочке и цилиарном теле. Эти узелки состоят из нескольких типов клеток, главным образом меланоцитов, но также шванновских клеток и фибробластов. Находят также гамартомы сетчатки и изменения костной системы. НФМ I типа часто сочетается с мегаколоном, различными типами сосудистых опухолей, фиброзирующим альвеолитом, шванномами, липомами, феохромоцитомой, нейробластомой, ганглионевромой, карциноидом, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и опухолью Вильмса. В сыворотке крови больных НФМ 1 типа обнаруживается повышенный уровень фактора роста нервов.
Дополнительными маркерами НФМ I типа являются когнитивные нарушения в виде затруднения освоения письма, чтения и математических навыков, умеренного снижения интеллекта. При НФМ I типа за счет нарушения регуляции клеточного роста возникает ряд ассоциированных состояний: в 5 - 30% случаев возможно развитие опухолей центральной нервной системы, проявляющиеся глиомой зрительного нерва (доброкачественная опухоль, редко встречается у детей младшего возраста, чаще проявляется в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения), невриномой слухового нерва или менингиомой, шванномы любого нерва, имеет место развитие макроцефалии, сирингомиелии, феохромоцитомы; злокачественные опухоли (чаще встречаются ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома).
Характерным проявлением в детском возрасте является сколиоз или кифосколиоз, поражение отдельных позвонков и костей свода черепа, преждевременное созревание или гипогонадизм. Кроме того, возможны врожденные деформации и псевдоартрозы большеберцовой кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, гигантизм конечностей, патологические переломы. Такие болезни как гинекомастия, болезнь Аддисона, и гиперпаратиреоидизм, также могут наблюдаться при НФМ I типа. У больных формируется депрессивное состояние из-за отталкивающего внешнего вида, эпилептических припадков и снижения мышечного тонуса.
Обратите внимание! При обследовании пациентов на НФМ необходимо обращать внимание на необычные проявления заболевания, такие как атипичная локализация мелких пигментных пятен (так называемых веснушек): периоральная, периорбитальная, на заднебоковой поверхности шеи, вокруг суставов на разгибательной поверхности; необычные варианты нейрофибром (милиарные, по типу тутовой ягоды, соединительно тканного невуса, пигментной крапивницы), мягкие, подушкообразные ладони. В фенотипе таких детей чаще встречается набор определенных стигм дисэмбриогенеза: увеличение окружности черепа (более 4 стандартных отклонений), низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии.
Диагноз НФМ I типа обычно не вызывает затруднений и устанавливается на основании клинической картины, результатов визуализационных (рентгенография крыльев клиновидных костей, позвоночника, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей), гистологических (биопсия нейрофибром под ультразвуковым контролем), молекулярно-генетических методов исследования.
В настоящее время основной метод лечения - симптоматическая терапия. Показаниями для оперативного лечения являются резкая болезненность или изъязвление опухоли, затруднение движений, сдавление или смещение жизненно важных органов. Оперативное удаление одного из узлов в ряде случаев может привести к прогрессированию процесса с резким увеличением размеров других узлов. При подозрении на малигнизацию производится биопсия. Лечение в таких случаях комбинированное: лучевая и химиотерапия. Радиохирургия - эффективный метод лечения многих новообразований кожи, применение, которого значительно сокращает время операции. Достоинствами техники радиохирургии являются такие особенности, как быстрота лечения, практически бескровное поле, минимальная послеоперационная боль, ускоренное заживление ран, абластичность.
Обратите внимание! Нецелесообразно проведение хирургической коррекции деформаций скелета, поскольку имеет место крайняя сложность хирургического вмешательства на позвоночнике, или даже бесперспективность, поскольку мутация затрагивает самые ранние стадии эмбриогенеза и бластоматозный процесс распространяется на все структурные компоненты, становление дефинитивных структурных компонентов позвоночника в патологически измененных зонах нарушается и не только не прекращается после проведения оперативного вмешательства, а прогрессирует.
Консервативная терапия включает препараты, влияющие на: [1] дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен по 0,001 - 0,002 г 2 раза в день); [2] пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1 - 1,5 мг/кг); [3] снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20 - 30 инъекций). Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 месяцев.
Медико-генетическое консультирование семей с НФМ II типа заключается в своевременно установленном диагнозе и расчете риска для сибсов. Клинический диагноз, который выставляется в соответствии с диагностическими критериями, становится очевидным у большинства пациентов до 3,5 лет. Молекулярно-генетическое исследование позволяет идентифицировать порядка 95% мутаций. Примерно у 50% больных НФМ является следствием новой мутации, и риск иметь детей с этим заболеванием составляет 50%. Если родители больных детей здоровы и обследованы на наличие мозаичных форм НФМ I типа, то риск повторения - 1/6000. Риск для лиц с мозаичными формами иметь у потомства генерализованную форму низкий. Возможности проведения пренатального исследования ограничены, поскольку существующие на сегодняшний день возможности не позволяют прогнозировать тяжесть заболевания у потомства, учитывая, что клиническая выраженность и тяжесть НФМ I типа разнообразна даже в пределах одной семьи.
НФМ II типа
НФМ II типа (центральный тип) является результатом повреждения гена, локализованного в 22-й хромосоме (22q12). Наследуется, как и НФМ I типа, по аутосомно-доминантному типу. Заболевание характеризуется наличием различных новообразований в центральной нервной системе, наиболее частым из которых является двусторонняя шваннома вестибулокохлеарного нерва (VIII черепно-мозгового нерва) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. Кроме того, встречаются менингиомы, астроцитомы, поражение периферических нервов и опухоли других типов, а также катаракта. Каких-либо ортопедических нару- шений при НФ-II не выявлено. НФМ 2 типа встречается с частотой 1 случай на 40 000 - 50 000 населения.
Генетический дефект при НФМ II типа при этом заболевании (в отличие от НФМ Iтипа) находится принципиально в другой хромосоме и, следовательно, патогенез данного заболевания иной. Ген 22q12 кодирует синтез [другого] супрессора опухолевого роста - белка мерлина, который функционирует как мембранный организатор и обеспечивает, в первую очередь, построение и функционирование клеточного скелета. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения. Мутация кодирующего синтез мерлина гена НФМ II типа в одной хромосоме на клеточном уровне не проявляется, ибо снижение синтеза мерлина на 50% нивелируется ERM-протеинами, которые так же участвуют в процессах регулирования пролиферации клеток. Однако при повреждении аллельного гена НФМ II типа (в результате «второго генетического события» - симметричной мутации или потери гетерозиготности по 22 хромосоме) синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.
Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 году для диагностики «НФМ II типа» Национальным Институтом Здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии:
Наиболее характерным проявлением НФМ II типа является наличие двусторонних вестибулярных шванном (неврином VIII черепного нерва). Вторые по частоте опухоли - это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов. Значительно реже (менее 10%) встречаются менингеомы (интракраниальные [чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях], включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпиндимомы и глиомы (последние два вида опухолей локализуются преимущественно в стволе мозга и в верхних шейных сегментах спинного мозга). В некоторых случаях менингиомы являются первыми новообразованиями перед возникновением невриномы VIII черепного нерва. В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФМ II типа, до настоящего времени остается необъяснимой.
Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокруженим и атаксией. В 20 - 30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферичесие опухоли. Нередко заболевание манифистирует параличем Белла (3 - 5%), который не поддается лечению и до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелит-подобный синдром (около 3%). 60 - 80% пациентов с НФМ II типа имеют зрительные нарушения - катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др. Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы). Описаны случаи смешанных опухолей, состоящих из клеток менингиомы и шванномы. Как правило, эти опухоли локализуются в области мосто-мозжечкового угла. Так же при НФМ II типа нередко выявляется менингоангиоматоз.
Лечение включает в себя регулярное наблюдение, касающееся в первую очередь опухолей слухового нерва. Обязательно регулярное обследование для раннего выявления других опухолей и других заболеваний глаз. Следует целенаправленно проводить обследование сибсов для обеспечения эффективного лечения аномалий глаз. Первое проведение МРТ показано в возрасте 10 - 12 лет (Evansetal., 2003г.). По мнению некоторых авторов, лечение больных с НФМ II типа должно проводится бригадой специалистов, включающей в себя невролога, нейрохирурга, отоларинголога, окулиста, радиохирурга и генетика. Основными методами лечения данной группы пациентов являются хирургическое удаление опухоли и/или радиотерапия и/или радиохирургия, химиотерапия. В настоящее время используется сочетание нескольких этих методов в зависимости от клинического проявления заболевания, однако роль хирургического лечения является ведущей на всех стадиях развития болезни.
НФМ V типа
НФМ V типа (сегментарный НФМ) тесно связан с НФМ I типа и характеризуется односторонними изменениями (пятнами цвета «кофе с молоком» и нейрофибромами), типичными для НФМ I типа, лишь в переделах одного или нескольких кожных сегментов. Предполагается, что это следствие мутаций на постзиготной стадии, способное затронуть любой дерматом. Большинство случаев носят спорадический характер, хотя отмечаются и семейные случаи заболевания. Другие аномалии встречаются редко, тем не менее, в области пораженных сегментов могут выявляться узелки Лиша или псевдоартроз. Сегментарный НФМ разделяется на четыре подтипа, только один из которых генетически детерминирован. Изменения кожи обычно представлены пятнами цвета «кофе с молоком», но, в конечном счете, возможно появление нейрофибром. Другие осложнения НФМ не встречаются. Прогноз благоприятный.
Подробнее о НФМ в следующих источниках:
статья «Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза» Попова А.А., ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень (журнал «Университетская медицина Урала» №2, 2016) [читать];
статья «Кожные проявления болезни Реклингаузена» М.А. Уфимцева, Ю.М. Бочкарев, А.М. Гальперин, И.Л. Головырина, Е.П. Гурковская; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Екатеринбург; МАУЗ «Центральная городская больница №3» Екатеринбург (журнал «Современные проблемы науки и образования» №6, 2016) [читать];
статья «Нейрофиброматоз у детей» А. Ш. Саханова, К. А. Кенжебаева, Д. В. Бабий, А. К. Бейсенова, М. Мухамед, Ж. К. Баязитова; Кафедра детских болезней №3 факультета непрерывного профессионального развития Карагандинского государственного медицинского университета, Караганда, Казахстан (журнал «Медицина и экология» №1, 2017) [читать];
статья «Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение» Скварская Е.А., ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», Киев (Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии, №2, 2014) [читать];
статья «Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика» Л.Н. Любченко, М.Г. Филиппова; НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва (журналы «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи» №4, 2011) [читать];
статья «Нейрофиброматоз брюшной полости» Е.А. Дубова, А.И. Щеголев, Г.Г.Кармазановский, Е.Г. Колокольчикова, Ю.А. Степанова, М.В. Мелихова, И.М. Буриев, В.В. Цвиркун Институт хирургии имени А.В.Вишневского РАМН, Москва (журнал «Медицинская визуализация» №4, 2006) [читать];
статья «Деформации позвоночника при нейрофиброматозе: обзор литературы» М.В. Михайловский, Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии (журнал «Хирургия позвоночника» №3, 2005) [читать];
статья «Нейрофиброматоз на примере исследования центральной нервной системы» Шпорта Т.Ю., врач-рентгенолог ООО «МРТ-Эксперт Столица», Москва [читать];
статья (лекция) «Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)» Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов; Красноярская государственная медицинская академия; кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования (журнал «Сибирское медицинское обозрение» 2007) [читать];
статья «Нейрофиброматоз («Болезнь Реклингхаузена») Случай из практики» В.Н. Ардашев, А.П. Серяков., С.Н. Николавева, А.В. Конев, А.В. Смолин, В.И. Бабский; Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко; Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва [читать];
статья «Нейрохирургические аспекты нейрофиброматоза II типа» Васильев С.А., Зуев А.А., Песня-Прасолов С.Б., Вяткин А.А.; ГУ РНЦХ РАМН им. Б.В. Петровского [читать];
статья «Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (Обзор литературы)» Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. (журнал «В мире научных открытий» (Siberian Journal of Life Sciences andAgriculture), №4, 2017) [читать];
статья «Поздняя диагностика нейрофиброматоза 1-го типа у 14-летнего юноши» Д.И. Садыкова, Л.З. Сафина, Р.А. Кадырметов; Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань; ГБОУ «Казанская школа-интернат №1 для детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей, с ограниченными возможностями здоровья» Министерство образования Республики Татарстан (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №4, 2017) [читать];
статья «Случай локализованной формы нейрофиброматоза I типа» В.Ю. Дядькин, Казанский государственный медицинский университет (журнал «Практическая медицина» №1-4, 2013) [читать];
статья «Клинический случай нейрофиброматоза второго типа с множественными опухолями головного и спинного мозга» Г.М. Кушнир, В.В. Самохвалова; Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь (Международный неврологический журнал, №5, 2011) [читать];
статья «Комплексный подход в изучении нейрофиброматоза I типа» Р.Н. Мустафин, М.А. Бермишева, Э.К. Хуснутдинова; Учреждение Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (журнал «Креативная хирургия и онкология» 2012) [читать]