Парапротеины и их клиническое значение в неврологии
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
Актуальность изучения: парапротеинемия выявляется в 5 - 10% случаев полиневропатий.
Цель статьи: обратить внимание врачей (а не изложить подробно этиологию, патогенез, клинику, принципы диагностики и лечения) на одну из частых причин полиневропатии (особенно у пациентов пожилого и старческого возраста), но которой (причине), к сожалению, не уделяется должного внимания со стороны врачей, вследствие чего происходи гипо-диагностика данной патологии.
Дефиниция. Существует неоднородная группа заболеваний, обусловленных моноклональной пролиферацией клеток В-ряда (то есть В-лимфоцитов) на терминальных стадиях их дифференцировки (плазматические клетки). Уникальной особенностью этих клеток является выработка и секреция моноклонального иммуноглобулина (Ig), который определяется в сыворотке крови и/или моче (пояснение: «моноклональный» [Ig], т.е. принадлежащий к одному клеточному клону, т.е. произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы).
Таким образом, моноклональные Ig-ы (парапротеины) представляют собой пул структурно гомогенных молекул Ig-ов (включающих тяжелые цепи одного класса [подкласса], один тип легких цепей и вариабельные области одинакового строения, т. е. идентичный идиотип [активный центр] и подгруппу V-доменов). Моноклональная продукция характеризуется как синтезом полноценных молекул Ig-ов, так и синтезом аномальных молекул Ig-ов (может встречаться также как продукция изолированных полипептидных цепей [фрагментов] Ig-ов)
Этиология. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается значение воздействия ионизирующего излучения, генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции. Так, например, при множественной миеломе (см. далее) объектом опухолевой трансформации является клетка-предшественница В-лимфоцитов, способная дифференцироваться до конечного этапа - плазмоцита, секретирующего моноклональный иммуноглобулин: IgG, IgA, IgD, IgE, IgM и/или легкие цепи (κ, λ). Опухолевая трансформация клетки является результатом нарушения экспрессии онкогенов в локусe IgH (тяжелых цепей иммуноглобулинов) на 14-й хромосоме в регионе q32 при участии, по крайней мере, одного из пяти генов-партнеров: BCL1/PRAD-1/cyclin D1 (11q23), cyclin D3 (6p21), FGFR3-MMSET (4p16.3), c-maf (16q23), mafB (20q11). Опухолевая прогрессия связана с вторичными хромосомными поломками, из которых прогностически значимыми являются t (4;14), t (14;16), del 17p13, del 13q. Кроме опухолевой трансформации плазматических клеток в большое значение имеют изменения в костномозговом микроокружении. Это касается, прежде всего, избыточной продукции интерлейкина 6 (ИЛ-6 - основной стимулятор роста и дифференцировки миеломных клеток и клеток-предшественников опухолевого клона), интерлейкина 1b (ИЛ-1b - его повышенная продукция влияет на диссеминацию опухолевых клеток, а также их контакт с клетками стромы и сосудами).
В литературе используются некоторые термины, альтернативные понятию «моноклональные иммуноглобулины»: моноклональный протеин, М-протеин, М-компонент, М-градиент, парапротеин. В опубликованном сообщении согласительной международной конференции по моноклональным гаммапатиям под понятием «парапротеин» подразумевается иммуноглобулин, имеющий структурную аномалию, хотя более широко, в том числе в отечественной литературе, «парапротеин» употребляется как синоним моноклонального иммуноглобулина.
Общим принципом (критерием) диагностики заболеваний, связанных с накоплением парапротеинов (т.е. парапротеинемии), является выявление моноклональных Ig-ов, то есть М-компонента (син.: М-градиента), посредством проведения электрофореза, иммуноэлектрофореза или иммунофиксационного электрофореза (с использованием высокоаффинных моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям Ig-ов) сыворотки и/или мочи (например, белок Бенс-Ждонса). М-компонентом называют узкую, четко очерченную полосу на электрофореграмме, которую образуют моноклональные Ig-ы. Для проведения электрофореза предпочтительнее использовать обладающий высокой чувствительностью и хорошим разрешением электрофорез в геле агарозы.
[АЛГОРИТМ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПАРАПРОТЕИНЕМИЙ]
Примечание: Определение концентрации иммуноглобулинов (IgА/ IgМ/ IgG) и легких цепей Ig (каппа, лямбда) дает более четкое представление о количестве парапротеинов (в сравнении с М-градиентом) [источник: ведущий центр лабораторной медицины в Донецке - «Био-Лайн»].
Термин «парапротеинемия» объединяет такие заболевания, как:
■ идиопатическая (доброкачественная) моноклональная гаммапатия (самая частая причина парапротеин-емической полиневропатии; расценивается как предопухолевых состояниях) [в связи с тем, что в момент начальной диагностики доброкачественную гаммапатию трудно дифференцировать от ранней стадии парапротеинемического ! гемобластоза, применяют термин «моноклональная гаммапатия неясного генеза»];
■ миеломная болезнь (син.: множественная миелома, плазмоклеточная миелома) [системное злокачественное заболевание];
■ остеосклеротическая миелома (редкий относительно доброкачественный вариант миеломной болезни);
■ макроглобулинемия Вальденстрема [системное злокачественное заболевание];
■ болезнь тяжелых цепей;
■ синдромы, связанные с отложением в тканях моноклональных Ig-ов (первичный системный амилоидоз, отложения моноклональных легких и тяжелых цепей);
■ полиневропатия при криоглобулинемии и др.
Обратите внимание: [1] М-компонент обнаруживается при ряде синдромов и состояний, сопровождающихся повышенной выработкой антител (Ig), и даже у здоровых людей, особенно у лиц пожилого возраста; [2] установлено, что возможность злокачественной трансформации выше при длительном существовании моноклональной гаммапатии и высокой концентрации М-компонента в сыворотке крови; [3] полиневропатия, связанная с парапротеинемией, может также возникать при лимфомах, лейкозах и других злокачественных опухолях, во всех этих случаях полиневропатия имеет паранеопластический характер.
Парапротеин - амилоид (AL-амилоидоз). В 1842 г. профессор патологии Венского университета барон Карл фон Рокитански, изучая органы больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями - туберкулезом, сифилисом и малярией, обнаружил в них своеобразные, похожие на жировые, отложения, которые придавали органам белесоватый и блестящий вид. К. фон Рокитански не сумел раскрыть истинную природу этих отложений, он рассматривал их как особый вид жировой дистрофии, обусловленной воспалительным процессом, и назвал болезнь «сальной болезнью». В 1858 г. профессор патологии Берлинского университета Рудольф Вирхов установил, что описанные К. фон Рокитански отложения окрашивались в синий цвет при реакции с йодом и серной кислотой, что характерно для крахмала. Он также не смог близко подойти к разгадке природы этого вещества, но, основываясь на открытой им реакции, P. Вирхов был убежден, что крахмал (греч. amylon) присутствует в его составе, поэтому это вещество он назвал амилоидом. Термин «амилоид» был предложен еще за 20 лет до этого: в 1838 г. соавтор P. Вирхова по клеточной теории, известный немецкий бот ник Матиас Шлейден этим термином назвал содержащую крахмал нормальную ткань растений. По аналогии с этим P. Вирхов назвал амилоидом «содержащие крахмал» отложения в тканях человека. И хотя практически сразу же после заявления P. Вирхова, в 1859 г. Н. Фридрих и Ф. О. Кекуле показали, что амилоидная селезенка не содержит никаких крахмалоподобных веществ, предположив, что отложения состоят из белка, в медицине навсегда утвердился предложенный P. Вирховым термин «амилоид». Доказать белковую природу амилоида смог в 1920 г. О. Шмидеберг, установив его аминокислотный состав. Первый шаг к пониманию истинной природы амилоидных отложений удалось сделать А. Магнусу-Леви, который в 1931 г., установив связь между амилоидом, белком Бенс-Джонса и множественной миеломой, предположил, что белок Бенс-Джонса является предшественником амилоидной субстанции. Более чем через два десятилетия удалось сделать следующий шаг. В 1955 г. немецкие ученые Е. Леттерер, В. Герок и Г. Шнейдер определили, что амилоид является смесью белков: один из них по аминокислотному составу близок к глобулинам сыворотки, другой - к коллагену. В 1959 г. А. Коэн и Е. Колкинз, используя электронную микроскопию, выявили, что амилоид всегда имеет фибриллярную структуру. В 1964 г. Е. Оссерман представляет доказательства, что белок Бенс-Джонса играет основную роль в патогенезе амилоидоза. Окончательную точку в 1970 г. поставил Г. Гленнер, который, расшифровав структуру белка амилоида, точно установил, что он является легкими цепями иммуноглобулинов. Так, к началу 70-х годов ХХ в. сложилось современное представление об амилоидозе при иммуносекретирующих опухолях как о патологическом процессе, обусловленном отложением в тканях моноклонального иммуноглобулина, образующего фибриллярные структуры.
читайте также статью «Амилоидоз: современные методы диагностики и лечения» В.В. Рамеев, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, отдел нефрологии; Л.В. Козловская, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедра терапии и профзаболеваний МПФ (журнал «Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология». Ноябрь. 2012) [читать]
Поражение периферической нервной системы происходит:
■ вследствие способности секретируемых моноклональных Ig-ов взаимодействовать с гликопротеидным, гликолипидным или сульфатидным компонентами миелина и откладываться на поверхности миелиновой оболочки, вызывая повреждение нервных волокон;
■ вследствие отложения фрагментов моноклональной легкой цепи (чаще всего λ) в периваскулярных пространствах эпиневрия или эндоневрия;
■ вследствие токсического действия на нервные волокна и спинномозговые узлы амилоидных фибрилл, которые образуются из аномальных легких цепей Ig-ов, а также вследствие отложения амилоида (миелоидные фибриллы + белки и полисахариды, гликопротеиды плазмы крови) в vasa nervorum;
■ вследствие инфильтрации нервов миеломными клетками (плазматическими клетками, мигрировавшими из костного мозга и продуцирующего парапротеин);
■ вследствие окклюзии кровеносных сосудов (в т.ч. vasa nervorum) или их воспалительного повреждения криоглобулиновыми комплексами (обычно образуемые IgM и IgG).
Запомните: высокая частота диспротеинемической полиневропатии делает обязательным электрофорез белков сыворотки у каждого больного с полиневропатией неясного генеза.
читайте также статью «Патофизиологические механизмы формирования полиневропатии при парапротеинемии» Меркулова Д.М., Чернова П.А., Меркулов Ю.А., Калашников А.А., Щербенкова А.А.; Неврологический центр им. Б.М. Гехта ДЗ ОАО «РЖД»; ЦКБ №2 ОАО «РЖД» им. Н.А. Семашко; ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Россия, Москва (журнал «Патогенез» №4, 2008) [читать]
Полиневропатия при идиопатической (доброкачественной) моноклональной гаммапатии. Выявляется у 1% населения до 50 лет и у 10% населения после 75 лет. Почти в трети случаев доброкачественная гаммапатия в последующем трансформируется в злокачественную, ч то обычно сопровождается резким увеличением содержания парапротеина. В зависимости от типа парапротеина может развиваться (медленно, в течение нескольких месяцев или лет, непрерывно или рецидивирующе) демиелинизирующая или аксональная полинейропатия, преимущественно сенсорная (онемение и парестезии в дистальных отделах, которые затем переходят на проксимальные отделы), иногда встречается сенситивная атаксия. Болевой синдром и вегетативная дисфункция чаще всего отсутствуют, но у ряда больных отмечается феномен Рейно; постуральный тремор обнаруживают у 40 - 90% больных. Параличи и амиотрофии выражены минимально или умеренно. Лечение включает применение плазмафереза, кортикостероидов, цитостатиков и иммуноглобулина в разных соотношениях, однако оно часто затруднено тем обстоятельством, что пожилые больные плохо переносят иммуносупрессоры.
Полиневропатия при первичном системном амилоидозе (AL-амилоидозе). Полиневропатия при первичном системном амилоидозе обычно проявляется после 60 лет прогрессирующими сенсорно-вегетативными нарушениями. Начальным симптомом обычно является онемение кистей и стоп, часто со жгучими простреливающими болями. Поверхностная чувствительность у большинства больных страдает в большей степени, чем глубокая. У большинства больных отмечается периферическая вегетативная недостаточность (автономная нейропатия), иногда она бывает единственным или доминирующим проявлением полиневропатии (постуральная гипотензия, которую могут усиливать вазодилятаторы; импотенция; нарушение моторики ЖКТ). Парезы развиваются позже и обычно уступают по выраженности нарушениям чувствительности, если параллельно не развивается амилоидная миопатия, преимущественно вовлекающая проксимальные мышцы. Моет также наблюдаться синдром запястного канала (амилоидная инфильтрация мягких тканей). В 60% случаев неврологические проявления амилоидоза сочетаются с мультисистемным поражением.
Полиневропатия при миеломной болезни. Поражение периферической нервной системы встречается в 5% случаев и проявляется множественной или изолированной мононевропатией (особенно характерен синдром запястного канала). Полиневропатия развивается нечасто, она может иметь [1] сенсорный или сенсомоторный, [2] аксональный или демиелинизирующий характер.
читайте также статью «Особенности поражения периферической нервной системы при множественной миеломе. Обзор литературы и собственное наблюдение» В.Н. Григорьева, А.П. Стамо, Ю.Д. Авдонина, К.М. Беляков; ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России; ГБУЗ Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко Минздрава России ( Неврологический журнал, №2, 2013) [читать]
Полиневропатия при остеосклеротической миеломе. В отличие от миеломной болезни часто возникает полинейропатия - не менее чем у половины больных. Часто полиневропатия бывает начальным и даже доминирующим проявлением заболевания. Полиневропатия носит преимущественно демиелинизирующий характер и проявляется главным образом двигательными нарушениями. Характерно медленное, но неуклонное прогрессирование в течение нескольких месяцев или лет. Нарушения чувствительности менее выражены и главным образом связаны с поражением крупных чувствительных волокон. Болевой синдром и вегетативная дисфункция отмечаются редко. У некоторых больных выявляется мультисистемное поражение, в том числе синдром Кроу-Фуказы или POEMS-синдром (происходит из аббревиатуры английских слов: Polyneuropathy - полиневропатия , Organomegaly - спланхномегалия , poly-Endocrinopathy - полиэндокринопатия , Myeloma proteins - моноклональная гаммапатия, Skin lesions - поражения кожи). При солитарной миеломе показана лучевая терапия. При мультифокальном поражении лечение затруднено и обычно включает сочетанное введение кортикостероидов и циклофосфамида (или др. цитостатиков).
Полиневропатия при макроглобулинемии Вальденстрема. Клиническая картина полиневропатии при макроглобулинемии Вальденстрема напоминает полиневропатию при доброкачественной гаммапатии. Полиневропатия может иметь демиелинизирующей или аксональной характер, сенсомоторной или преимущественно моторный характер и напоминать хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию. Но в некоторых случаях доминируют сенсорные или сенсорно-вегетативные нарушения.
Полиневропатия при криоглобулинемии. Полиневропатия при криоглобулинемии наблюдается нечасто и обычно имеет аксональный сенсомоторный характер, нарастая в течение нескольких недель или месяцев. реже наблюдается быстрое прогрессирование и быстрый регресс симптоматики. начальными симптомами часто служат боль и парестезии в стопах, провоцирующиеся холодом, иногда отмечается пурпура в дистальных отделах конечностей и феномен Рейно. Применение плазмафереза и иммуносупрессоров приводит к улучшению, хотя восстановление часто бывает неполным.
Несмотря на то, что основным неврологическим проявлением парапротеинемий является «полиневропатический симптомокомплекс» у некоторых пациентов могут развиться единичные или множественные признаки поражения центральной нервной системы. Таким образом, патологическое воздействие М-протеина (парапротеина) ограничивается не только периферической нервной системой. Специфичность и сродство циркулирующего М-протеина к антигенам ЦНС может иметь решающее значение для развития различных клинических фенотипов.
Практические рекомендации (Гинзберг Марианна Акимовна, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», 2015):
1. Всем пациентам с клинико-электромиографической картиной демиелинизирующей полиневропатии необхо-димо проводить иммунохимическое обследование белков сыворотки с выполнением иммунофиксации. Проведение этого более чувствительного метода также показано пациентам с гипоальбуминемией и отклонениями в содержании белковых фракций, ранее выявленных при рутинном электрофорезе.
2. При выявлении моноклональной секреции любого уровня (включая следовой), пациенту необходимо провести тщательное гематологическое обследование для исключения лимфопролиферативного заболевания. При подтверждении этого диагноза, ведение пациента осуществляется гематологом с привлечением невролога в качестве врача-консультанта.
3. При подтверждении моноклональной гаммапатии неясного значения, дальнейшее ведение пациента осуществляется неврологом, с обязательным ежегодным контрольным обследованием у гематолога.
4. При атипичном течении хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (острое начало заболевания), наличии системных симптомов (кожный синдром, гепато-, спленомегалия, эндокринопатия), отсутствии положительной динамики на фоне адекватно проводимой терапии и отсутствии патологической секреции при однократном исследовании, целесообразно повторное иммунохимическое обследование с проведением иммунофиксации.
5. Целесообразно использование предложенного алгоритма дифференциальной диагностики при выявлении у пациента клинико-электрофизиологической картины хронической демиелинизирующей полиневропатии.
[алгоритм диагностики и ведения демиелинизирующих парапротеинемических полиневропатий]
примечание: ПНП - полиневропатия; ХВДП - хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; ПДН - парапротеинемическая демиелинизирующая полиневропатия; ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГНЗ - моно-клональная гаммапатия неопределенного значения
читать статью: Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (на laesus-de-liro.livejournal. com) [ читать]
читать полностью диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Демиелинизирующие полиневропатии, ассоциированные с парапротеинемией (клинико-электрофизиологическое и иммунологическое исследование)» Гинзберг М.А., Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», Москва, 2015 [читать]