Аутоиммунные энцефалиты
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) - заболевания, которые характеризуются поражением преимущественно серого вещества, в патогенезе которых основную роль играют антитела [точнее - аутоантитела] (АТ) к внутри- и/или внеклеточным структурам нервной системы, выступающих в качестве антигенов (онконевральных антигенов). Наиболее часто антигенные структуры локализуются внутри нейронов (в цитоплазме или ядре) или на мембранах нейронов и синапсов. К первой группе антигенов вырабатываются нейрональные АТ, ко второй - мембранные/синаптические АТ. АЭ могут развиваться на фоне (в связи с) текущим онкологическим процессом (паранеопластические АЭ) или при отсутствии такового процесса (идиопатические АЭ).
Наиболее изученным является патогенез развития АЭ, при которых аутоиммунный ответ инициируется антигенами опухолевых клеток (паранеопластические АЭ). Описано более 30 нейрональных АТ, часть из которых хорошо изучена. В настоящий момент все нейрональные АТ можно подразделить на три группы:
[1] «истинные» паранеопластические АТ к внутриклеточным белкам, которые в настоящий момент определяются только при паранеопластических неврологических синдромах - Hu, Yo, Ma2, CV2, amphiphysin; выявление любого из этих АТ в абсолютном большинстве (>95%) случаев отражает наличие паранеопластического процесса даже при отсутствии обнаружения опухоли в данный момент и требует обязательного длительного онкопоиска (не менее 5 лет [в 90 % случаев ассоциированную опухоль удается диагностировать в первый год развития неврологической симптоматики]);
[2] АТ к внеклеточным мембранным белкам, которые (т.е. АТ) могут определяться как при энцефалитах на фоне онкологического процесса (паранеопластических АЭ), так и при идиопатических АЭ - mGluR5, GABAβR, NMDAR, AMPAR, Contactin2, Caspr2;
[3] АТ как к мембранным, так и внутриклеточным структурам, которые (то есть АТ) чаще наблюдаются при идиопатических АЭ (и редко выявляются при паранеопластических неврологических синдромах) - GAD65, LGI1, GlycineR.
Также существует следующая классификация онконейрональных антигенов и антител (Graus F., Saiz A., Dalmau J., 2010):
По месту локализации в нейрональных структурах:
[1] белки, связанные с синаптическими везикулами пресинаптических терминалей: амфифизин, GAD, β-NAP, синаптотагмин;
[2] нейронспецифичные белки ядерной локализации: семейство NOVA-антигенов 1,2; семейство Hu- и Ri- (ANNA2) антигенов;
[3] нейронспецифичные белки цитоплазматической локализации: антигены Yo, CV2 (CRMP5), Ма2;
[4] нейрональные белки, участвующие в передаче сигналов: рековерин - сетчатка глаза, эпифиз;
[5] белки нервно-мышечного синапса: β-субъединица Са2+- канала, α-субъединица ацетилхолинового рецептора.
По частоте встречаемости онкологических заболеваний:
[1] достоверные онконейрональные антитела: анти-Hu (ANNA1), анти-Yo (PCA1), анти-Ri (ANNA2), анти-CV2 (CRMP5), антиамфифизин, анти-Ma2 - частота онкологии более 70%;
[2] недостоверные онконейрональные антитела: антиSOX, анти-ZIC4, анти-ANNA3, анти-Tr (PCA-Tr), антиPCA2 - единичные описания связи с онкологией;
[3] непаранеопластические антитела: анти-GAD65, антиа- денилаткиназа-5, анти-Homer-3 - не установлена связь с онкологией.
В целом при выявлении любых АТ к вне- и внутриклеточным структурам нейрона необходимо проводить длительный и тщательный онкопоиск, так как нередко неврологические синдромы развиваются на самых ранних стадиях опухоли и могут на месяцы, а иногда и годы опережать появление другой клинической симптоматики, связанной с онкологическим процессом.
Механизмы развития нейрональной дисфункции. [1] АТ к внутриклеточным антигенам наиболее вероятно вызывают повреждение путем активации цитотоксического Т-клеточного механизма. В патологический процесс вовлекаются цитоплазма и ядро. Морфологически при этом виде повреждения отмечаются гибель нейронов преимущественно по механизму некроза, дегенеративные изменения в аксонах, реактивный глиоз и признаки активации микроглии. Апоптотические изменения в нейронах выявляются реже и связываются с хроническим течением заболевания. Важно отметить отсутствие демиелинизации. [2] АТ к мембранным и синаптическим антигенам оказывают непосредственное повреждающее действие на нервную клетку через нарушение функции рецепторов и ионных каналов мембран.
Клиника. Для клинической АЭ картины характерно (как правило) острое или подострое начало, прогрессирование неврологических и психических расстройств в течение нескольких недель или месяцев, приводящее к выраженной инвалидизации. К настоящему времени для некоторых АТ описаны ассоциированные с ними неврологические синдромы:
источник таблиц: [www.mif-ua.com] статья «Аутоиммунные энцефалиты. Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники, диагностики и лечения» Кутько И.И., Гусова А.Б., Белозоров А.П. (газета «Новости медицины и фармации» №6 (575), 2016)
Постановка диагноза АЭ является сложной задачей, что связано с разнообразной клинической картиной данных заболеваний, сходной с поражениями нервной системы другого генеза. Патогномоничных клинических характеристик для данных заболеваний не описано за исключением своеобразной клинической картины энцефалита, который обусловлен АТ к NMDA-рецепторам, подострой мозжечковой дегенерации и опсоклонуса-миоклонуса.
К сожалению, традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследования ЦСЖ) при антителопозитивных синдромах малоспецифичны в отношении диагноза. В какой-то мере эффективна МРТ в режиме FLAIR, выявляя очаги изменения сигнала преимущественно в глубоких отделах височных долей. В то же время визуализационные изменения в мозге находят только у половины пациентов, и они не всегда коррелируют с клинической картиной. Поэтому обнаружение АТ (определение титра АТ в ЦСЖ и сыворотке крови) к различным рецепторам головного мозга - основа установления диагноза у данного контингента больных.
В настоящий момент основными критериями диагностики АЭ являются:
1. Острое или подострое (менее 12 месяцев) развитие неврологических симптомов.
2. Признаки воспалительного процесса в ЦНС (как минимум один):
2.1. Изменения в ЦСЖ - лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и иммуноглобулинов G, специфические олигоклональные иммуноглобулины.
2.2. Изменения на МРТ - гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR.
2.3. Признаки воспалительных изменений в головном мозге при иммуногистохимическом исследовании.
3. Исключение других причин АЭ (инфекции, травмы, метаболические, токсическое повреждения, опухоли, демиелинизация).
Во всех случаях выявления клинического синдрома острого или подострого энцефалита рекомендуется проводить расширенное диагностическое обследование для исключения инфекционного и/или сосудистого (поражение мелких сосудов - васкулит) процесса с обязательным исследованием ЦСЖ, проведением МРТ головного мозга и ЭЭГ (в т.ч., в ряде случаев, позитронно-эмиссионная томография [ПЭТ] головного мозга). При исключении инфекционного и параинфекционного генеза энцефалита рекомендовано исследование ЦСЖ и сыворотки крови на наличие АТ с одновременным проведением онкопоиска.
Для определения АТ к нейрональным антигенам чаще всего используются коммерчески доступные иммуно-ферментные тест-системы. Рекомендуется также проводить непрямое иммунофлюоресцентное исследование со срезами ткани мозга мышей или крыс, с культурой нейронов и клетками, экспрессирующими соответствующие антигены («cell-based assay»). Lancaster et al. (2011) рекомендуют первоначально использовать коммерческие системы, выявляющие антитела к ограниченному числу аутоантигенов, а затем проводить с отрицательными образцами исследования со срезами ткани мозга и культурой клеток. Eri Nakahara et al. (2015), изучавшие диагностическую эффективность нескольких методов, предлагают использовать параллельно все три системы определения АТ, включая иммуноферментное, иммуногистохимическое и иммуноцитохимическое исследования. По их мнению, только сочетание всех трех методик может позволить снизить вероятность ложноположительных результатов определения антител.
Терапия АЭ должна быть ранней и активной и наряду с коррекцией неврологических нарушений включать поиск и, при возможности, удаление опухоли. Необходимо отметить, что удаление опухоли может способствовать регрессу неврологической симптоматики. Исходя из патогенеза неврологических расстройств в остром периоде назначают кортикостероиды в пульс-дозах (по 1 г метилпреднизолона внутривенно капельно 3 - 7 дней). Применяются курсы иммуноглобулинов (в дозе 0,4 - 1,0 г на 1 кг массы тела в день в течение 3 - 5 дней) и плазмафереза с последующим назначением гормональных препаратов. При неэффективности данной терапии и негативных результатах онкопоиска показана терапия препаратами второй линии - ритуксимабом либо циклофосфамидом с последующим длительным назначением цитостатиков (селлсепт, азатиоприн). С учетом последних данных о возможном ремиттирующем течении некоторых форм АЭ (например, при энцефалите с АТ к NMDA-рецепторам 30 % взрослых и 25 % детей имели обострение) необходимо проводить длительную иммуносупрессивную терапию.
Литература:
статья «Аутоиммунные энцефалиты: болезнь XXI века на перекрестке неврологии и психиатрии» В.В. Фоминых, Е.А. Фрей, Л.В. Брылев, Н.В. Гуляева; ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, Москва; Городская клиническая больница им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва; Госпиталь университета г. Осло, Норвегия; ГБУЗ Научно-практический центр психоневрологии ДЗМ, Москва (журнал «Нейрохимия» №4, 2018) [читать];
статья «Аутоиммунные энцефалиты» М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, И.А. Беляева, М.Ю. Мартынов, Е.И. Гусев; Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №4, 2015) [читать];
статья «Аутоимунные заболевания в разделе двигательных расстройств» Т.Н. Слободин, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев (журнал «НЕЙРОNEWS» [читать];
статья «Аутоиммунные энцефалиты. Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники, диагностики и лечения» Кутько И.И., Гусова А.Б., Белозоров А.П. (газета «Новости медицины и фармации», №6 (575), 2016) [читать];
статья «Энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецепторам нейронов» Богадельников И.В., Бобрышева А.В., Вяльцева Ю.В., Черняева Е.С., Государственное учреждение «Крымский медицинский университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь (журнал «Здоровье ребенка», №3 (46), 2013) [читать];
статья «Паранеопластические неврологические синдромы (клиника, диагностика и возможности лечения)» Евтушенко С.К., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького (Международный неврологический журнал, №8 (46), 2011) [читать];
статья «Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам» Е.Е. Васенина, О.С. Левин, О.А. Ганькина, А.Ш. Чимагомедова, Д.И. Левиков; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва, Россия (Журнал неврологии и психиатрии, №2, 2017) [читать];
статья «Аутоиммунные энцефалопатии. Описание двух клинических случаев» Сарапулова А.А., Айвазян С.О., Осипова К.В.; ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения Москвы»; Научный центр «Невромед», Москва (журнал «Quantum Satis» №2, 2017) [читать];
презентация «Аутоиммунный энцефалит: что нужно знать психиатру» Доцент Н.В. Соловей, Белорусский государственный медицинский университет, Кафедра инфекционных болезней, 2017 [читать];
статья «Полиморфизм аутоиммунного энцефалита» Полонский Е.Л., Скулябин Д.И., Лапин С.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В., Назаров В.Д., Мошникова А.Н., Литвиненко И.В., Слащёва И.М., Маматова Н.Т., Захарова Н.И., Соколова Н.А., Мазинг А.В., Лямина А.В., Белозёрова Ю.Б.; ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова», Санкт-Петербург; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург; ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №2, 2019) [читать].
подробную информацию о лимбическом энцефалите Вы можете получить здесь [LAESUS-DE-LIRO.LIVEJOURNAL.COM]
читайте также пост: Паранеопластический неврологический синдром (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]