Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.
Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region - NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов - архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.
JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства). Следующая стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 - 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).
Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431-441):
Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).
Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 - 6 до 10 - 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.
При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.
МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.
Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность - более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).
При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации. В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.
В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.
Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).
Литература:
1. статья «Демиелинизирующие заболевания» Ю.И. Стаднюк, Д.С. Лезина, О.В. Воробьева (журнал «Лечение заболеваний нервной системы» № 2(10), 2012, стр. 14) [читать];
2. статья «Инфекция головного мозга вирусом JC (обзор)» A.K. Bag, J.K. Curé, P.R. Chapman, G.H. Roberson, R. Shah (Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама) [читать];
3. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC» Шмидт Т.Е., Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Неврологический журнал, № 4, 2014) [читать];
4. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты (лекция)» Белов Б.С., ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва (журнал «Современная ревматология» №3, 2015) [читать];
5. статья «John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции» Н.В. Мозгалёва, Ю.Г. Пархоменко, О.Ю. Сильвейстрова, Т.С. Скачкова, О.Ю. Шипулина, Ю.Я. Венгеров (журнал «Клиническая и экспериментальная морфология» №1, 2015) [читать];
6. статья «Случай развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у больного с сочетанной патологией ВИЧ и туберкулез» Л.В. Проскура, Павлодарский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Павлодар (журнал «Наука и здравоохранение», №1, 2013) [читать];
7. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)» М.Н. Захарова, Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2012; Вып. 2) [читать];
8. статья «МРТ-диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» С.Н. Куликова, В.В. Брюхов, А.В. Переседова, М.В. Кротенкова, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2013) [читать];
9. статья «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия как осложнение лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза» М.Н. Захарова, Е.В. Лысогорская, М.В. Иванова, И.А. Кочергин, Ю.Е. Коржова; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2018) [читать].