Ранняя диагностика когнитивных нарушений на до-дементной стадии психоневрологических заболеваний
Актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), деменция является третьей по частоте болезнь среди причин смертности населения земного шара после заболеваний сердца и злокачественных новообразований. Ежегодно регистрируется до 5 млн. новых пациентов с деменцией. К 2030 г. предполагается увеличение числа таких пациентов до 56,7 млн. Несомненно, наиболее перспективным для лечения когнитивных нарушений является их выявление на додементной (продромальной) стадии. Это обусловлено более высокой эффективностью раннего начала терапии, и, соответственно, замедлением перехода таких нарушений в деменцию, а значит, и более длительным сохранением социальной, бытовой и трудовой адаптации больных.
Продромальной стадией деменции (независимо от ее принадлежности к той или иной нозологической единице) является синдром умеренных когнитивных нарушений (или УКН; или англ.: mild cognitive impairment), который рассматривают как промежуточное состояние между возрастными изменениями центральной нервной системы (ЦНС) и начальной клинической стадией деменции (то есть когнитивные нарушения при УКН выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации, то есть не вызывают деменцию). До 15% случаев УКН в течение одного года трансформируются в деменцию, а за пять лет деменция развивается у 60% пациентов. Установлено, что синдром УКН является высоким фактором риска развития болезни Альцгеймера (БА; ~60% всех деменций) и других типов деменции, в частности сосудистой деменции (СоД; ~15 - 20% всех деменций), особенно связанной с патологией малых сосудов.
Наряду с УКН ряд авторов (Яхно Н.Н., Захаров В.В., 2004) считают целесообразным выделение группы «легких когнитивных нарушений» (ЛКН), для обозначения минимально выраженных когнитивных расстройств, не достаточных для диагностики УКН и проявляющихся снижением когнитивных способностей по сравнению с преморбидным уровнем индивидуума, которое формально остается в пределах среднестатистической возрастной нормы. ЛКН отражаются в жалобах больного, но не обращают на себя внимание окружающих, не вызывают затруднений в повседневной жизни, даже в наиболее сложных ее формах. Но несмотря на обоснованность такого подхода, в настоящее время выделение синдрома ЛКН не является общепризнанным, отсутствуют четкие диагностические критерии и инструменты объективизации.
Нейропсихологическое обследование. На сегодняшний день наиболее оптимальным способом выявления додементных форм когнитивных нарушений является тщательное нейропсихологическое обследование пациентов с применением комплекса методик, каждая из которых позволяет детально оценить состояние конкретной сферы когнитивной деятельности. Особое внимание при этом должно уделяться исследованию состояния памяти, внимания и регуляторных функций (способности к логическим умозаключениям, планированию последовательности действий и контролю над их выполнением, переключению с одного вида деятельности на другой, замедление психических процессов).
В настоящее время нет общепринятого методического инструмента для нейропсихологической диагностики синдрома УКН. Большинство используемых в исследовательских целях методик (тест слухо-речевой памяти Рея, шкалы памяти Векслера, батарея многократных тестов для определения нейропсихологического статуса (RBANS) и др.), являются в значительной степени трудоемкими и требуют не менее 15 - 30 минут для проведения и интерпретации. Поэтому в клинической практике обычно применяются более простые методики, подходящие для скрининговой диагностики когнитивных нарушений. Наибольшее распространение получили краткая шкала оценки психического состояния (англ. - Mini-mental state examination, MMSE), состоящая из ряда субтестов, позволяющих оценить ориентировку, память, функции речи, гнозиса, праксиса, и батарея лобной дисфункции (англ. - Frontal assessment battery, FAB), предложенная для скрининга деменции с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур. Однако чувствительность данных нейропсихологических методик на этапе УКН далеко не всегда достаточна. Ишемическая шкала В. Хачинского, применяемая для диагностики сосудистой деменции, также имеет небольшую ценность для выявления УКН сосудистого генеза, поскольку у большинства больных оценка не превышает 4 баллов, что недостаточно для постановки диагноза. Поэтому, разработка тестов, чувствительных к УКН продолжается до сих пор.
Одной из первых скрининговых шкал, разработанных для диагностики УКН, и позволяющих провести комплексную оценку когнитивной сферы является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ. - Montreal cognitive assessment, MoCA), предложенная Z. Nasreddine и соавт. Наибольшую чувствительность (до 80%) шкала показала для сосудистых додементных расстройств, характеризующих широкой вариабельностью когнитивного дефекта. Шкала позволяет за короткое время (около 10 минут) оценить внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, речь, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию.
Одной из наиболее простых в исполнении и при этом достаточно чувствительных методик является тест рисования часов, предложенный Sunderland и соавт. (1983). Тест позволяет оценить ориентировку, концептуализацию, зрительно-пространственную организацию, память и регуляторные функции. Кроме того, косвенно возможно оценить слуховое восприятие, визуальную память, двигательное программирование, знание чисел, семантическое понимание, способность подавления внешних раздражителей и концентрацию внимания. Тест способен выявить регуляторные нарушения, которые не определяются с помощью MMSE.
Для диагностики амнестического варианта УКН на сегодняшний день наиболее чувствительным считается тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (англ. - Free and cued selective reminding testimmediate recall, FCSRT-IR). За счет предварительного заучивания вербального материала и семантических подсказок при воспроизведении, FCSRT-IR позволяет достаточно точно дифференцировать амнестические нарушения гиппокампального типа от вторичных расстройств памяти вследствие нейродинамических нарушений. При сравнении различных тестов, направленных на оценку памяти с показателями ликворологических биомаркеров БА (Aβ (1-42) / тау-белок [см. далее]), наиболее тесная связь была выявлена для FCSRT-IR, на основании чего данный тест был признан лучшим предиктором БА (Wagner M. и соавт., 2012).
Помимо нейропсихологических тестов, для диагностики синдрома УКР возможно использование клинических шкал, которые содержат описания наиболее типичных когнитивных, поведенческих и функциональных симптомов. К числу таких шкал относятся клиническая рейтинговая шкала деменции (англ. - Clinical dementia rating, CDR) и общая шкала нарушений (англ. - Global deterioration scale, GDS). Предлагается, что описание «сомнительной деменции» по CDR и стадии «легких» нарушений по GDS можно рассматривать в качестве соответствия синдрому УКН.
Стоит отметить, что диагноз УКН является синдромальным и констатация наличия когнитивных расстройств, выходящих за пределы возрастной нормы, недостаточна для понимания природы заболевания и выработки терапевтической тактики. Поэтому пациенты с синдромом УКН подлежат тщательному клиническому и инструментальному обследованию с целью выявления возможной причины нарушений: начальных признаков нейродегенеративного процесса, сосудистой мозговой недостаточности или другой неврологической патологии. Здесь решающую роль в настоящее время играют современные методы нейровизуализации и выявление ликворологических биомаркеров, которые позволяют выявлять нарушения на самых ранних стадиях заболевания.
Всем пациентам, предъявляющим жалобы когнитивного характера, необходимо выполнение комплексного нейропсихологического исследования для объективизации когнитивных нарушений и выделения ведущего синдрома. Для этого целесообразно применять монреальскую шкалу оценки когнитивного статуса (MoCA) - в качестве скрининга, а для более детальной оценки - тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (FCSRT-IR), тест слежения и методику подбора вербальных ассоциаций. Всем пациентам, у которых когнитивные нарушения подтверждены данными нейропсихологического исследования, при отсутствии структурных изменений головного мозга (на КТ и МРТ), способных приводить к развитию когнитивных нарушений по данным магнитно-резонансной или компьютерной томографии показано выполнение функциональной нейровизуализации.
Функциональная нейровизуализация. В то время как КТ и МРТ выявляют структурные изменения, характерные для уже развившейся деменции, методики функциональной нейровизуализации могут иметь большее значение для выявления изменений на ранних стадиях заболевания и изучения закономерностей формирования различных вариантов когнитивных нарушений (поскольку развитие когнитивных нарушений сопровождается изменением церебрального метаболизма, отражающего особенности патологического процесса, уже на начальных, додементных стадиях заболевания). К наиболее перспективным методикам, применение которых возможно в целях ранней диагностики когнитивных нарушений, многие авторы относят позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ). В настоящее время ПЭТ является наиболее эффективной из существующих методик прижизненной визуализации важнейших биохимических процессов и физиологических функций центральной нервной системы, таких как метаболизм, транспорт веществ, лиганд-рецепторные взаимодействия, экспрессия генов и т.д. Благодаря регистрации изменений мозгового кровотока и церебрального метаболизма глюкозы, ПЭТ позволяет получить прижизненное изображение функциональной активности головного мозга. Для оценки церебрального метаболизма чаще всего применяется меченная фтором-18 глюкоза - 2(18F)-фтор-2-дезокси-Д-глюкоза (18F-ФДГ). Выбор обусловлен тем, что глюкоза является основным источником энергии в клетках головного мозга - до 60% запасов глюкозы в организме человека уходит на обеспечение энергетических потребностей головного мозга. Кроме того, механизмы ауторегуляции обеспечивают тесную связь между метаболической активностью структур головного мозга и мозговым кровотоком, что позволяет поддерживать кровоснабжение вещества мозга в соответствии с его метаболическими потребностями независимо от колебаний системного артериального давления. Объективизация изменений уровня потребления глюкозы нейронами позволяет судить о функциональном состоянии коры головного мозга, что делает 18F-ФДГ оптимальным радиофармпрепаратом (РФП) для выявления церебральной патологии. При этом локальное снижение метаболизма глюкозы указывает на нарушение нейрональной активности в данной области, что может свидетельствовать о развитии нейродегенерации и последующем формировании атрофии (приводящей в некоторых случаях к деменции).
Таким образом, метаболизм глюкозы является чувствительным показателем изменений в когнитивной сфере, который может применяться как для диагностики когнитивных нарушений, так и для прогнозирования последующего снижения когнитивных функций. Накопленные за последние десятилетия данные позволили определить характерные метаболические изменения при деменциях различной этиологии. Специфическими изменениями, выявляемыми при ПЭТ с 18F-ФДГ у больных БА считается билатеральное снижение уровня церебрального метаболизма глюкозы в предклинье и гиппокампах, коре задней части поясной извилины, височно-теменных областях с распространением на фронтальную кору при прогрессировании заболевания. Снижение уровня церебрального метаболизма глюкозы в области передней парагиппокампальной извилины, гиппокампа и задних отделов поясной извилины наблюдается уже на ранних стадиях БА. Считается, что прогрессирование заболевания сопровождается двусторонним гипометаболизмом в префронтальной области, с дальнейшим понижением в задней части поясной извилины и теменной коре.
Последние достижения в области молекулярной диагностики открыли возможность визуализации (при проведении ПЭТ) таких диагностически значимых патологических процессов, как накопление β-амилоида (Аβ), тау-белка, микроглиальной и астроцитарной активации. В связи с тем, что отложение Аβ является специфичным для БА, большие усилия были приложены для разработки маркеров для его визуализации. В настоящее время с этой целью используется несколько различных соединений ([11C]PIB, 18F-FMM, 18F-DDNP). Наиболее широко применяется так называемая «Питтсбургская субстанция» - [11C]PIB (англ. Pittsburgh compound - B, PIB). PIB специфически связывается с Аβ40 и Аβ42 и не связывается с растворимыми формами Аβ и нейрофибриллярными включениями тау-белка, благодаря чему методика показала высокую специфичность при БА. При БА наиболее высокий уровень отложения Аβ отмечается в области предклинья, передних и задних отделов поясной извилины, части прямой извилины, а также латеральных отделов височной и теменной долей, префронтальной коре и полосатом ядре. На клинически развернутых стадиях БА уровень Аβ может оставаться практически неизменным в течение нескольких лет, что свидетельствует о накоплении Аβ преимущественно на доклиническом этапе заболевания.
Применение PIB позволило получить данные, свидетельствующие о повышенном накоплении Аβ и при УКН, при этом у пациентов с амнестическим вариантом УКН патологически повышенный уровень Аβ отмечается чаще, чем при неамнестическом варианте. В ретроспективном исследовании здоровых лиц пожилого возраста было показано, что наличие патологически высокого уровня Аβ встречается достоверно чаще у лиц с развивающимися в последствие когнитивными нарушениями, чем у лиц без прогрессирующих когнитивных нарушений. Накопление Аβ может происходить в течение более десяти лет и к моменту клинической манифестации заболевания, либо достигает максимальной выраженности, либо продолжает увеличиваться очень незначительно, тогда как метаболические нарушения по данным ПЭТ с 18F-ФДГ продолжают нарастать по мере прогрессирования когнитивного дефицита. Сравнительные исследования ПЭТ с 18F-ФДГ и PIB показали, что обе методики имеют сопоставимую диагностическую точность в диагностике когнитивных нарушений, в том числе на ранних стадиях заболевания. Однако короткое время полураспада маркеров амилоида (в среднем 20 минут) и высокая стоимость, существенно усложняют применение этих радиолигандов в повседневной клинической практике. Кроме того, отсутствуют данные об информативности их применения при других формах когнитивных нарушений.
ПЭТ-семиотика УКН нейродегенеративного генеза представлена левополушарным либо билатеральным гипометаболизмом глюкозы в области гиппокампов, височной, теменной и лобной долей, а также поясной извилины. Наиболее ранним и диагностически важным признаком является гипометаболизм медио-базальных отделов височной доли и заднего отдела поясной извилины, который коррелирует с ухудшением мнестических функций. ПЭТ-семиотика УКН цереброваскулярного генеза представлена единичными или множественными участками гипометаболизма в коре полушарий головного мозга, мозжечка и подкорковых образованиях, а также снижением метаболизма в переднем отделе поясной извилины.
Наряду с ПЭТ позволяет оценить метаболизм головного мозга такой метод функциональной нейровизуализации, как магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). МРС широко применяется в оценке метаболического состояния ткани головного мозга при различной неврологической патологии, в том числе и при заболеваниях, сопровождающихся развитием когнитивных нарушений. Уникальность методики МРС заключается в возможности прижизненного неинвазивного определения биохимического состава исследуемого участка головного мозга. В настоящее время наиболее широкое распространение получила водородная (протонная) МР-спектроскопия (1Н-МРС). 1Н-МРС основана на явлении «химического сдвига» - изменении резонансных частот ядер водорода - протонов, входящих в состав различных химических соединений, относительно резонансной частоты протонов в составе молекулы воды. Благодаря этому, МРС позволяет получать количественную информацию о мозговом метаболизме и судить о характере нейрохимических процессов в той или иной области головного мозга. МРС является уникальной среди диагностических методов визуализации, поскольку сигналы от 35 нескольких различных метаболитов измеряются в пределах одного периода исследования.
Наибольший интерес представляет исследование следующих метаболитов головного мозга: N-ацетиласпартат (NAA), глутамин/глутамат (Glх), холин (Cho), креатин (Cr), лактат (Lac), инозитол (Ins). Например, повышение коэффициента Cho/Cr отражает глубокий холинергический дефицит. Большинством авторов снижение уровня NAA и соотношения NAA/Cr определяется как наиболее специфичный маркер БА. Однако в немногих исследованиях, посвященных оценке метаболизма при СоД, также было показано снижение NAA и соотношения NAA/Cr. При этом индекс NAA/Cr у таких больных значительно более снижен в области подкоркового белого вещества, тогда как при БА - в сером веществе. Таким образом, особенности изменения метаболитов в различных областях головного мозга, а так же наличие корреляции между метаболическими нарушениями и выраженностью когнитивных нарушений позволяют применять МРС с целью дифференциальной диагностики когнитивных нарушений уже на начальных стадиях заболевания. Тем не менее, сведения о содержании метаболитов и их соотношений по данным МРС при различных формах когнитивных нарушений весьма противоречивы и требуют дальнейшего изучения для выработки спектроскопических критериев диагностики.
При МРС наиболее информативными являются метаболические изменения, наблюдаемые в заднем отделе поясной извилины. При цереброваскулярной патологии диагностически значимым является повышение соотношения холин/креатин (Cho/Cr) при отсутствии изменения значений соотношения инозитол/креатин (Ins/Cr). А повышение как соотношения Cho/Cr, так и соотношения Ins/Cr характерно для нейродегенеративного процесса. МРС следует проводить пациентам с дизрегуляторным вариантом умеренных когнитивных нарушений. При наличии амнестического варианта умеренных когнитивных нарушений, а также при наличии противопоказаний для выполнения МРС, следует выполнять совмещенную позитронно-эмиссионную компьютерную томографию с 18F-ФДГ.
Ликворологические биомаркеры. Высокочувствительным методом ранней диагностики когнитивных нарушений различной этиологии является определение содержания в ликворе Аβ-42 амилоидного белка и тау-протеина является. Для пациентов у УКН амнестического типа характерно уменьшение содержания β-амилоида в ликворе уже на самых ранних стадиях болезни. Полученные значения биомаркеров позволяют дифференцировать нейродегенеративные и цереброваскулярные формы когнитивных нарушений. При БА определяются наиболее низкие концентрации β-амилоида (экспериментальным путем был установлен уровень риска развития заболевания, составивший <209 пг/мл) и высокие уровни тау-протеина, концентрация которого коррелирует с выраженностью интеллектуально- мнестических нарушений (в норме содержание тау-протеина, как правило не превышает ~75 пг/мл). Выявление таких пациентов на ранних стадиях болезни, дифференциация нейродегенеративного и цереброваскулярного генеза предопределяют подходы к назначению терапии и модификации прогноза заболевания. Однако несмотря на то, что показатель Аβ-42 в ликворе является достаточно специфичным для диагностики БА и УКН альцгеймеровского типа, некоторое снижение его уровня наблюдается также и при СоД, фронто-темпоральной деменции, болезни Крейтцфельда - Якоба, боковом амиотрофическом склерозе. Исследование ликвора на концентрацию указанных выше биомаркеров осуществляется посредством применением планшетов на 96 проб, содержащих моноклональные антитела к 1-42 Аβ-амилоидному белку или к тау-белку человека при помощи твердофазного иммуноферментного анализа.
© Laesus De Liro