КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЭРБ
МОХАММЕД Абдулазиз Омер
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ЕЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Авторефератна соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону - 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
ЯКОВЛЕВ Алексей Александрович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
ТКАЧЕВ Александр Васильевич
Актуальность темы
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается одной из приоритетных проблем не только для гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Это определяется ее распро-страненностью, возможностью существования внепищеводных про-явлений заболевания, серьезными осложнениями, а также недоста-точной эффективностью существующих методов лечения [G.R.Locke, 1997; J.F.Johanson, 2001; В.Т.Ивашкин, соав., 2000; А.С.Трухманов, 2001; И.В.Маев, 2003; И.О.Иваников, соав., 2004; О.А. Саблин, 2004].
Известно, что проблему ГЭРБ в последние годы характеризует переход от ограниченного представления о заболевании как о ди-стальном рефлюкс-эзофагите к восприятию как заболевания целост-ного организма. По современным представлениям, ГЭРБ рассматри-вается, как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее место в его патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вслед-ствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), его структурных изменений, увеличения числа спонтанных расслаблений [R.McCallium, 1975; C.Fisher, R.Ogorek, 1994, В.Д.Пасечников, 2004]. Важную роль в развитии заболевания играет снижение химического и объемного эзофагеального клиренса. Другими патогенетическими факторами ГЭРБ являются повреждающие свойства рефлюксата, нарушение опорожнения желудка, повышение внутрибрюшного давления, а также снижение резистентности СО пищевода, которая обусловлена предэпителиальными, эпителиаль-ными и постэпителиальными уровнями [N.J.V.Bell, 1992; D.O.Castell, 1996; J.Sarosiek, 1996; G.N.J.Tytgat, 1996; А.В.Кононов., 2004; Л.И.Аруин, 2006]. Дальнейшее всестороннее исследование ГЭРБ не-возможно без комплексного подхода к оценке функционального со-стояния верхних отделов пищеварительного тракта, так как известно, что для осуществления дуоденогастроэзофагельного рефлюкса и реа-лизации его агрессивных свойств в пищеводе необходим целый ряд условий. Особый интерес в этой связи приобретают работы, посвя-щенные изучению особенностей продукции регуляторных пептидов, факторов роста (ФР) и метаболизма оксида азота у больных с ГЭРБ, с учетом многогранности эффектов и важной роли последних в регуля-ции функций пищевода и желудка [T.Takahashi, 2003; В.Т.Ивашкин, соав., 2000; С.А.Поленов, 1996; Д.А.Носов, 2004]. ФР - представляют самую многочисленную группу индукторов пролиферации и диффе-ренцировки клеток [А.Я.Кульберг, 1987]. В настоящее время описано несколько десятков ФР, многие из которых оказывают или потенци-ально могут оказывать влияние на функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [M.Hamaguchi, Y.Fujiwara, 2003]. Однако о роли ФР в пато- и саногенезе заболеваний ЖКТ и, в частности, ГЭРБ представ-лены лишь единичные исследования, которые носят фрагментарный характер [J.Sarosiek, R.W.McCallum, 1995; R.Benamouzig, 1996; C.C.Lu, B.S.Sheu, 2005]. Так, имеется ряд публикаций, посвященных эпидер-мальному фактору роста (EGF). Последний позиционируется, как ведущая часть предэпителиальной защиты СО пищевода. Более того, по результатам исследования M.Marcinkiewicz et al. (1998) уста-новлено, что пациенты с низким уровнем слюнного EGF предраспо-ложены к тяжелому повреждению СО пищевода, а на фоне имеюще-гося ГЭР - представляют группу высокого риска для развития пище-вода Барретта.
В этой связи целесообразным является дальнейшее изучение па-тогенетических механизмов развития и хронизации ГЭРБ и разработка дифференцированной терапии с включением препаратов, участвующих в регулировании активности ФР.
Цель исследования
Изучение клинико-патогенетических особенностей, характера функциональных нарушений у больных с гастроэзофагеальной ре-флюксной болезнью и оценка эффективности их коррекции при ис-пользовании схем стандартного протокола.
Задачи исследования
1. Оценить основные клинико-функциональные показатели у больных с ГЭРБ при различной градации рефлюкс-эзофагита.
2. Изучить продукцию факторов роста (инсулиноподобного факто-ра роста, эпидермального фактора роста, сосудисто- эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста β1, фактора некроза опухоли ά) в сыворотке крови у больных ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита.
3. Изучить продукцию факторов роста (инсулиноподобного фак-тора роста, эпидермального фактора роста, сосудисто - эндотелиаль-ного фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующе-го фактора роста β1, фактора некроза опухоли ά) в слизистой оболочке пищевода и желудка у больных ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита.
4. Оценить роль модификации продукции факторов роста в разви-тии функциональных нарушений при ГЭРБ.
5. Дать сравнительную оценку особенностей клинико-функциональных нарушений, изменения продукции факторов роста в сыворотке крови, в слизистой оболочке пищевода и желудка у больных ГЭРБ с разными гра-дациями рефлюкс-эзофагита.
6. Провести сравнительный анализ клинической эффективности схем стандартного протокола терапии ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита и оценку частоты рецидивов заболевания.
7. На основании оценки продукции факторов роста, как составных компонентов системы локальных регуляторов клеточного роста и дифференцировки, обосновать патогенетическую составляющую те-рапии ГЭРБ.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное исследование факторов меж-клеточного взаимодействия (факторов роста) в различных биологиче-ских средах у больных с ГЭРБ и установлены статистически значимые изменения их концентрации. Впервые выявлены различия в степени нарушения продукции факторов роста у больных с ГЭРБ в зави-симости от градации рефлюкс-эзофагита и длительности заболевания. На большом клиническом материале изучены особенности клинико-функциональных нарушений у больных с ГЭРБ при разных градациях рефлюкс-эзофагита.
Проведен комплексный анализ клинической эффективности схем стандартного протокола лечения ГЭРБ и схем, включающих препараты цитопротективного направления с оценкой частоты реци-дивов заболевания (впервые использован метод сравнения Каплана-Мейера свободы от рецидива - логранговый критерий).
На основании выявленной модификации ведущих компонентов, определяющих состояние резистентности слизистой оболочки пище-вода (факторов роста) расширены представления о патогенезе заболе-вания и обоснована патогенетическая составляющая фармакотерапии ГЭРБ.
Практическая значимость работы
Предложены принципы коррекции стандартного протокола те-рапии ГЭРБ с учетом выраженности макроскопических характеристик пептического эзофагита и дисбаланса продукции факторов меж-клеточного взаимодействия (факторы роста). В качестве предикторов формирования клинической ремиссии при низких градациях рефлюкс-эзофагита обоснована высокодозная терапия ингибиторами протонной помпы (в течение 12 недель) и при высоких градациях рефлюкс-эзофагита, сочетающихся с низким уровнем продукции факторов роста дополнение базисной терапии препаратами цитопротективного действия (коллоидный субцитрат висмута) (в течение 4 недель).
Практическое использование полученных результатов
Полученные результаты используются в работе специализиро-ванных отделений клиники РостГМУ. Материалы и результаты ис-следования применяются в учебном процессе на кафедре гастроэнте-рологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС РостГМУ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Модификация системной и локальной продукции факторов роста является одним из важных патогенетических звеньев в цепи функциональных нарушений при ГЭРБ. Степень изменения экспрессии основных митогенных факторов роста в слизистой оболочке пищевода находится в прямой зависимости от величины градации рефлюкс-эзофагита и длительности заболевания.
Высокая корреляция между клинико-функциональными призна-ками ГЭРБ и составными компонентами системы локальных регуля-торов клеточного роста и дифференцировки (факторы роста) свиде-тельствует о наличии между ними патогенетической связи, что вносит новое содержание в механизмы развития заболевания и коррекцию в протокол лечения.
Тактикой терапии ГЭРБ является высокодозная 12 недельная те-рапия ингибиторами протонной помпы, а в случаях высоких градаций рефлюкс-эзофагита и осложненного течения дополнение лечения 4 недельным приемом препаратов цитопротективного действия.
Апробация диссертации
Материалы исследования изложены в 6 печатных работах в рос-сийских журналах и сборниках, доложены на 8-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006), V Конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2006), 60 итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2006).
Структура и объем диссертации
Диссертация содержит 181 страницу машинописного текста, 75 таблиц, 8 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, 1 приложения, библиографического указателя, включающего 305 источников, в том числе 71 на русском и 234 на иностранных языках. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной научно-целевой программы «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения ос-новных заболеваний внутренних органов».
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа была выполнена на клинической базе кафедры гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии факультета повышения квалификации врачей и последипломной пере-подготовки специалистов Ростовского государственного медицинско-го университета (ФПК и ППС РостГМУ) (консультативно-диагностическая поликлиника, отделение гастроэнтерологическое и эндоскопии) в период с 2004 по 2006 гг.
Проведено открытое сравнительное исследование, в котором приняли участие 162 больных с ГЭРБ. На основании классификационных критериев ГЭРБ, больные были разделены на 4 группы, сопоставимые по основным клинико-функциональным показателям. Все больные, в соответствие с протоколом исследования, получали базисную антисекреторную терапию: 135 пациентов с ГЭРБ (38 больных - РЭ А, 72 - РЭ В, 19 - РЭ С, 6 - РЭ D) рабепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель; 27 пациентов с ГЭРБ (С, D) комбинированную терапию: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель и висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки - 4 недели.
Группа контроля состояла из 16 добровольцев (6 женщин и 10 мужчин), в возрасте 18-40 лет (средний возраст 24,7+6,4 лет), при комплексном обследовании которых патологии внутренних органов не выявлено.
Для реализации поставленных задач использованы основные типы клинических исследований, принятые в клинической эпидемиологии [В.В. Власов, 1996; Р.Флечер, 1998].
Этапы и дизайн исследования
Исследование проводилось в четыре этапа:
1 этап - диагностический. 1.1.: скрининг ГЭРБ, включающий 450 больных, обратившихся за консультативно-диагностической помощью в структурные подразделения клиники РостГМУ. Всем больным для включения в исследование по формализованным протоколам было проведено стандартное обследование органов ЖКТ. 1.2.: комплексное обследование больных с ГЭРБ (формирование и рандомизация групп наблюдения с использованием критериев исключения) в соответствии с нормативным документом «Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения» (Приказ №125 от 17.04.98 МЗ РФ).
2 этап - ретроспективный. Продольный ретроспективный анализ ме-дицинской документации (амбулаторные карты, выписки из историй болезни) с оценкой динамики развития и модификации клинических проявлений ГЭРБ. Проанализированы амбулаторные карты 149 (91,9%) больных, включенных в исследование.
3 этап - специализированное лабораторное исследование: определение в сыворотке крови, СО пищевода и желудка факторов роста.
4 этап - аналитический. 4.1. Оценка роли модификации продукции факторов роста в развитии функциональных нарушений при ГЭРБ. 4.2. Сравнительное исследование эффективности схем стандартного протокола ГЭРБ с различными градациями РЭ и оценка частоты ре-цидивов заболевания. Период наблюдения - 48 недель.
ВЫВОДЫ
1. Для ГЭРБ, особенно с высокими градациями РЭ, характерна значительная степень сопряженности показателей интрапищеводного рН и клинических проявлений заболевания.
2. У больных ГЭРБ регистрируется изменение концентрации ФР в сыворотке крови, слизистой оболочке пищевода и желудка.
3. Максимальные изменения продукции ФР определяются в слизистой оболочке пищевода: достоверное снижение концентрации ЭФР, ИФР и СЭФР на 53,4%, 44,6% и 43,7% соответственно, увеличение концентрации ФРФ, ФНО-ά и ТФР-β1 на 93,5%, 49% и 91% соответ-ственно. Выявленные отклонения находятся в прямой зависимости от длительности ГЭРБ и степени тяжести ПЭ, что позволяет отнести вышеуказанные ФР к биохимическим маркерам выраженности дис-трофических и воспалительных изменений слизистой оболочки пи-щевода при ГЭРБ.
4. Установленные особенности модификации ФР ассоциируют с кли-ническими и функциональными проявлениями ГЭРБ: высокая обрат-ная зависимость между выраженностью ведущих симптомов заболе-вания и его длительностью, характеристиками ГЭР (ИТР, индекс De Meester), а также между степенью тяжести РЭ и ЭФР, СЭФР и прямая корреляционная связь с ФНО-ά.
5. При ГЭРБ с высокой градацией РЭ использование в составе ком-плексной терапии цитопротективных препаратов сопровождается вы-сокой клинической эффективностью: купированием ведущих симп-томов заболевания раньше, чем в группе больных, получавших моно-терапию ИПП, в среднем на 5,4 и 6,2 дня соответственно (p<0,05) и достоверным снижением частоты рецидивов.
6. Значительное снижение концентрации ФР (ЭФР, ИФР) в 2,3 и 2,8 раза у больных с длительным анамнезом ГЭРБ и высокими градациями ПЭ в комбинации с увеличением концентрации ФНО-ά в 1,6 раз свидетельствует о выраженных нарушениях в системе предэпители-альной защиты СО пищевода и обосновывает одно из направлений оптимизации терапии ГЭРБ: использование препаратов, способству-ющих коррекции выявленных особенностей продукции ФР.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При низких градациях рефлюкс-эзофагита рекомендована высо-кодозная терапия ингибиторами протонной помпы (в течение 12 недель) и при высоких градациях рефлюкс-эзофагита, сочетающихся с низким уровнем продукции факторов роста дополнение базисной терапии препаратами цитопротективного действия (в течение 4 недель).
2. Для усиления резистентности СО пищевода и уменьшения агрессивных свойств рефлюксата целесообразно в состав комплексной терапии ГЭРБ ввести в качестве цитопротектора - висмута трикалия дицитрат в дозе 240 мг 2 раза в сутки.
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ЕЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Авторефератна соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону - 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
ЯКОВЛЕВ Алексей Александрович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
ТКАЧЕВ Александр Васильевич
Актуальность темы
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается одной из приоритетных проблем не только для гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Это определяется ее распро-страненностью, возможностью существования внепищеводных про-явлений заболевания, серьезными осложнениями, а также недоста-точной эффективностью существующих методов лечения [G.R.Locke, 1997; J.F.Johanson, 2001; В.Т.Ивашкин, соав., 2000; А.С.Трухманов, 2001; И.В.Маев, 2003; И.О.Иваников, соав., 2004; О.А. Саблин, 2004].
Известно, что проблему ГЭРБ в последние годы характеризует переход от ограниченного представления о заболевании как о ди-стальном рефлюкс-эзофагите к восприятию как заболевания целост-ного организма. По современным представлениям, ГЭРБ рассматри-вается, как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее место в его патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вслед-ствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), его структурных изменений, увеличения числа спонтанных расслаблений [R.McCallium, 1975; C.Fisher, R.Ogorek, 1994, В.Д.Пасечников, 2004]. Важную роль в развитии заболевания играет снижение химического и объемного эзофагеального клиренса. Другими патогенетическими факторами ГЭРБ являются повреждающие свойства рефлюксата, нарушение опорожнения желудка, повышение внутрибрюшного давления, а также снижение резистентности СО пищевода, которая обусловлена предэпителиальными, эпителиаль-ными и постэпителиальными уровнями [N.J.V.Bell, 1992; D.O.Castell, 1996; J.Sarosiek, 1996; G.N.J.Tytgat, 1996; А.В.Кононов., 2004; Л.И.Аруин, 2006]. Дальнейшее всестороннее исследование ГЭРБ не-возможно без комплексного подхода к оценке функционального со-стояния верхних отделов пищеварительного тракта, так как известно, что для осуществления дуоденогастроэзофагельного рефлюкса и реа-лизации его агрессивных свойств в пищеводе необходим целый ряд условий. Особый интерес в этой связи приобретают работы, посвя-щенные изучению особенностей продукции регуляторных пептидов, факторов роста (ФР) и метаболизма оксида азота у больных с ГЭРБ, с учетом многогранности эффектов и важной роли последних в регуля-ции функций пищевода и желудка [T.Takahashi, 2003; В.Т.Ивашкин, соав., 2000; С.А.Поленов, 1996; Д.А.Носов, 2004]. ФР - представляют самую многочисленную группу индукторов пролиферации и диффе-ренцировки клеток [А.Я.Кульберг, 1987]. В настоящее время описано несколько десятков ФР, многие из которых оказывают или потенци-ально могут оказывать влияние на функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [M.Hamaguchi, Y.Fujiwara, 2003]. Однако о роли ФР в пато- и саногенезе заболеваний ЖКТ и, в частности, ГЭРБ представ-лены лишь единичные исследования, которые носят фрагментарный характер [J.Sarosiek, R.W.McCallum, 1995; R.Benamouzig, 1996; C.C.Lu, B.S.Sheu, 2005]. Так, имеется ряд публикаций, посвященных эпидер-мальному фактору роста (EGF). Последний позиционируется, как ведущая часть предэпителиальной защиты СО пищевода. Более того, по результатам исследования M.Marcinkiewicz et al. (1998) уста-новлено, что пациенты с низким уровнем слюнного EGF предраспо-ложены к тяжелому повреждению СО пищевода, а на фоне имеюще-гося ГЭР - представляют группу высокого риска для развития пище-вода Барретта.
В этой связи целесообразным является дальнейшее изучение па-тогенетических механизмов развития и хронизации ГЭРБ и разработка дифференцированной терапии с включением препаратов, участвующих в регулировании активности ФР.
Цель исследования
Изучение клинико-патогенетических особенностей, характера функциональных нарушений у больных с гастроэзофагеальной ре-флюксной болезнью и оценка эффективности их коррекции при ис-пользовании схем стандартного протокола.
Задачи исследования
1. Оценить основные клинико-функциональные показатели у больных с ГЭРБ при различной градации рефлюкс-эзофагита.
2. Изучить продукцию факторов роста (инсулиноподобного факто-ра роста, эпидермального фактора роста, сосудисто- эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста β1, фактора некроза опухоли ά) в сыворотке крови у больных ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита.
3. Изучить продукцию факторов роста (инсулиноподобного фак-тора роста, эпидермального фактора роста, сосудисто - эндотелиаль-ного фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующе-го фактора роста β1, фактора некроза опухоли ά) в слизистой оболочке пищевода и желудка у больных ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита.
4. Оценить роль модификации продукции факторов роста в разви-тии функциональных нарушений при ГЭРБ.
5. Дать сравнительную оценку особенностей клинико-функциональных нарушений, изменения продукции факторов роста в сыворотке крови, в слизистой оболочке пищевода и желудка у больных ГЭРБ с разными гра-дациями рефлюкс-эзофагита.
6. Провести сравнительный анализ клинической эффективности схем стандартного протокола терапии ГЭРБ с различными градациями рефлюкс-эзофагита и оценку частоты рецидивов заболевания.
7. На основании оценки продукции факторов роста, как составных компонентов системы локальных регуляторов клеточного роста и дифференцировки, обосновать патогенетическую составляющую те-рапии ГЭРБ.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное исследование факторов меж-клеточного взаимодействия (факторов роста) в различных биологиче-ских средах у больных с ГЭРБ и установлены статистически значимые изменения их концентрации. Впервые выявлены различия в степени нарушения продукции факторов роста у больных с ГЭРБ в зави-симости от градации рефлюкс-эзофагита и длительности заболевания. На большом клиническом материале изучены особенности клинико-функциональных нарушений у больных с ГЭРБ при разных градациях рефлюкс-эзофагита.
Проведен комплексный анализ клинической эффективности схем стандартного протокола лечения ГЭРБ и схем, включающих препараты цитопротективного направления с оценкой частоты реци-дивов заболевания (впервые использован метод сравнения Каплана-Мейера свободы от рецидива - логранговый критерий).
На основании выявленной модификации ведущих компонентов, определяющих состояние резистентности слизистой оболочки пище-вода (факторов роста) расширены представления о патогенезе заболе-вания и обоснована патогенетическая составляющая фармакотерапии ГЭРБ.
Практическая значимость работы
Предложены принципы коррекции стандартного протокола те-рапии ГЭРБ с учетом выраженности макроскопических характеристик пептического эзофагита и дисбаланса продукции факторов меж-клеточного взаимодействия (факторы роста). В качестве предикторов формирования клинической ремиссии при низких градациях рефлюкс-эзофагита обоснована высокодозная терапия ингибиторами протонной помпы (в течение 12 недель) и при высоких градациях рефлюкс-эзофагита, сочетающихся с низким уровнем продукции факторов роста дополнение базисной терапии препаратами цитопротективного действия (коллоидный субцитрат висмута) (в течение 4 недель).
Практическое использование полученных результатов
Полученные результаты используются в работе специализиро-ванных отделений клиники РостГМУ. Материалы и результаты ис-следования применяются в учебном процессе на кафедре гастроэнте-рологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС РостГМУ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Модификация системной и локальной продукции факторов роста является одним из важных патогенетических звеньев в цепи функциональных нарушений при ГЭРБ. Степень изменения экспрессии основных митогенных факторов роста в слизистой оболочке пищевода находится в прямой зависимости от величины градации рефлюкс-эзофагита и длительности заболевания.
Высокая корреляция между клинико-функциональными призна-ками ГЭРБ и составными компонентами системы локальных регуля-торов клеточного роста и дифференцировки (факторы роста) свиде-тельствует о наличии между ними патогенетической связи, что вносит новое содержание в механизмы развития заболевания и коррекцию в протокол лечения.
Тактикой терапии ГЭРБ является высокодозная 12 недельная те-рапия ингибиторами протонной помпы, а в случаях высоких градаций рефлюкс-эзофагита и осложненного течения дополнение лечения 4 недельным приемом препаратов цитопротективного действия.
Апробация диссертации
Материалы исследования изложены в 6 печатных работах в рос-сийских журналах и сборниках, доложены на 8-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006), V Конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2006), 60 итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2006).
Структура и объем диссертации
Диссертация содержит 181 страницу машинописного текста, 75 таблиц, 8 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, 1 приложения, библиографического указателя, включающего 305 источников, в том числе 71 на русском и 234 на иностранных языках. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной научно-целевой программы «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения ос-новных заболеваний внутренних органов».
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа была выполнена на клинической базе кафедры гастроэнтерологии и эндоскопии с курсом клинической фармакологии факультета повышения квалификации врачей и последипломной пере-подготовки специалистов Ростовского государственного медицинско-го университета (ФПК и ППС РостГМУ) (консультативно-диагностическая поликлиника, отделение гастроэнтерологическое и эндоскопии) в период с 2004 по 2006 гг.
Проведено открытое сравнительное исследование, в котором приняли участие 162 больных с ГЭРБ. На основании классификационных критериев ГЭРБ, больные были разделены на 4 группы, сопоставимые по основным клинико-функциональным показателям. Все больные, в соответствие с протоколом исследования, получали базисную антисекреторную терапию: 135 пациентов с ГЭРБ (38 больных - РЭ А, 72 - РЭ В, 19 - РЭ С, 6 - РЭ D) рабепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель; 27 пациентов с ГЭРБ (С, D) комбинированную терапию: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель и висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки - 4 недели.
Группа контроля состояла из 16 добровольцев (6 женщин и 10 мужчин), в возрасте 18-40 лет (средний возраст 24,7+6,4 лет), при комплексном обследовании которых патологии внутренних органов не выявлено.
Для реализации поставленных задач использованы основные типы клинических исследований, принятые в клинической эпидемиологии [В.В. Власов, 1996; Р.Флечер, 1998].
Этапы и дизайн исследования
Исследование проводилось в четыре этапа:
1 этап - диагностический. 1.1.: скрининг ГЭРБ, включающий 450 больных, обратившихся за консультативно-диагностической помощью в структурные подразделения клиники РостГМУ. Всем больным для включения в исследование по формализованным протоколам было проведено стандартное обследование органов ЖКТ. 1.2.: комплексное обследование больных с ГЭРБ (формирование и рандомизация групп наблюдения с использованием критериев исключения) в соответствии с нормативным документом «Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения» (Приказ №125 от 17.04.98 МЗ РФ).
2 этап - ретроспективный. Продольный ретроспективный анализ ме-дицинской документации (амбулаторные карты, выписки из историй болезни) с оценкой динамики развития и модификации клинических проявлений ГЭРБ. Проанализированы амбулаторные карты 149 (91,9%) больных, включенных в исследование.
3 этап - специализированное лабораторное исследование: определение в сыворотке крови, СО пищевода и желудка факторов роста.
4 этап - аналитический. 4.1. Оценка роли модификации продукции факторов роста в развитии функциональных нарушений при ГЭРБ. 4.2. Сравнительное исследование эффективности схем стандартного протокола ГЭРБ с различными градациями РЭ и оценка частоты ре-цидивов заболевания. Период наблюдения - 48 недель.
ВЫВОДЫ
1. Для ГЭРБ, особенно с высокими градациями РЭ, характерна значительная степень сопряженности показателей интрапищеводного рН и клинических проявлений заболевания.
2. У больных ГЭРБ регистрируется изменение концентрации ФР в сыворотке крови, слизистой оболочке пищевода и желудка.
3. Максимальные изменения продукции ФР определяются в слизистой оболочке пищевода: достоверное снижение концентрации ЭФР, ИФР и СЭФР на 53,4%, 44,6% и 43,7% соответственно, увеличение концентрации ФРФ, ФНО-ά и ТФР-β1 на 93,5%, 49% и 91% соответ-ственно. Выявленные отклонения находятся в прямой зависимости от длительности ГЭРБ и степени тяжести ПЭ, что позволяет отнести вышеуказанные ФР к биохимическим маркерам выраженности дис-трофических и воспалительных изменений слизистой оболочки пи-щевода при ГЭРБ.
4. Установленные особенности модификации ФР ассоциируют с кли-ническими и функциональными проявлениями ГЭРБ: высокая обрат-ная зависимость между выраженностью ведущих симптомов заболе-вания и его длительностью, характеристиками ГЭР (ИТР, индекс De Meester), а также между степенью тяжести РЭ и ЭФР, СЭФР и прямая корреляционная связь с ФНО-ά.
5. При ГЭРБ с высокой градацией РЭ использование в составе ком-плексной терапии цитопротективных препаратов сопровождается вы-сокой клинической эффективностью: купированием ведущих симп-томов заболевания раньше, чем в группе больных, получавших моно-терапию ИПП, в среднем на 5,4 и 6,2 дня соответственно (p<0,05) и достоверным снижением частоты рецидивов.
6. Значительное снижение концентрации ФР (ЭФР, ИФР) в 2,3 и 2,8 раза у больных с длительным анамнезом ГЭРБ и высокими градациями ПЭ в комбинации с увеличением концентрации ФНО-ά в 1,6 раз свидетельствует о выраженных нарушениях в системе предэпители-альной защиты СО пищевода и обосновывает одно из направлений оптимизации терапии ГЭРБ: использование препаратов, способству-ющих коррекции выявленных особенностей продукции ФР.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При низких градациях рефлюкс-эзофагита рекомендована высо-кодозная терапия ингибиторами протонной помпы (в течение 12 недель) и при высоких градациях рефлюкс-эзофагита, сочетающихся с низким уровнем продукции факторов роста дополнение базисной терапии препаратами цитопротективного действия (в течение 4 недель).
2. Для усиления резистентности СО пищевода и уменьшения агрессивных свойств рефлюксата целесообразно в состав комплексной терапии ГЭРБ ввести в качестве цитопротектора - висмута трикалия дицитрат в дозе 240 мг 2 раза в сутки.