Старая вирусная зараза сделала людей беззащитными перед ВИЧ
В геномах шимпанзе и гориллы сохранились остатки наследного материала ретровируса PtERV1, который утратил инфекционность и стал частью обезьяньих геномов 3-4 млн годов назад. Южноамериканские ученые «воскресили» старый вирус и проявили, что человечий антивирусный белок TRIM5α обеспечивает сильную защиту против этой доисторической инфекции. Побочным следствием выработки прирожденного иммунитета к PtERV1 стала утрата белком TRIM5α возможности противостоять неким другим ретровирусам, в том числе возбудителю СПИДа.
Геномы многих животных, в том числе приматов, битком набиты так именуемыми эндогенными ретровирусами. Это копии геномов вирусов, в прошедшем полностью активных и заразительных, которые смогли преодолеть «барьер Вейсмана» (Weismann barrier) и просочиться в половые клеточки, но позже в итоге мутаций утратили инфекционность и стали частью генома владельца. Таким макаром, эндогенные ретровирусы представляют собой нечто вроде археологической летописи старых вирусных зараз, с которыми приходилось когда-то сталкиваться данному виду либо его праотцам.
Молекулярные биологи из нескольких научных учреждений Сиэтла (США, штат Вашингтон) занялись исследованием эндогенного ретровируса PtERV1 (Pan troglodytes endogenous retrovirus), сотки копий которого находятся в геномах шимпанзе и гориллы. В людском геноме этого ретровируса нет. При всем этом, но, у человека есть защитный антивирусный белок TRIM5α (компонент системы прирожденного иммунитета), который отлично защищает нас от безопасного для человека ретровируса, отдаленно напоминающего PtERV1 - вируса лейкемии мышей N-MLV.
Энтузиазм к белку TRIM5α - одному из сотен бойцов антивирусного фронта - связан с тем, что у многих приматов (к примеру, у тех же горилл) этот белок обеспечивает эффективную защиту от ВИЧ (HIV-1), а у человека, к несчастью, он совсем бессилен против этой смертельной инфекции.
Эволюция TRIM5α у приматов протекала очень активно. Этот белок распознает белки оболочки (капсида) ретровируса, прикрепляется к ним и содействует разрушению вирусной частички. Та часть белка TRIM5α, которая отвечает за узнавание капсидных белков, почаще других попадала под действие отбора и претерпевала резвые эволюционные конфигурации (это видно по высочайшей доле важных нуклеотидных замен по сопоставлению с незначимыми либо синонимичными). Как минимум один раз это вышло и в людской эволюционной полосы после ее отделения от полосы шимпанзе.
Картина, в общем, ясная: временами различные виды приматов сталкивались с какой-либо новейшей небезопасной ретровирусной заразой, и в итоге отбирались те варианты TRIM5α, которые обеспечивали более эффективную защиту от данного ретровируса.
Ученые представили, что человечий вариант TRIM5α, может быть, был приспособлен для борьбы с старым вирусом PtERV1, который 3-4 млн годов назад поразил протцов шимпанзе и горилл и, может быть, представлял опасность также и для наших протцов австралопитеков. Возраст вируса (3-4 млн лет) был установлен по числу различий, накопившихся меж различными копиями PtERV1, сохранившимися в геномах шимпанзе и горилл.
Сравнение этих копий также позволило реконструировать начальную нуклеотидную последовательность вирусного генома, а заодно и обосновать, что все копии вправду происходят от одного общего предка, которым когда-то заразились гориллы и шимпанзе.
После чего ученые отчасти оживили ископаемый вирус. За базу был взят вирус мышиной лейкемии, часть генома которого была заменена реконструированными последовательностями PtERV1. А именно, поменяли ген, кодирующий капсидный белок - тот, который распознается защитным белком TRIM5α. Получившийся химерный вирус оказался полностью жизнестойким (в предстоящем будем именовать его просто вирусом PtERV1, так как те части его генома, которые остались от вируса мышиной лейкемии, в контексте данного исследования ни на что не оказывают влияние).
Ученые инспектировали инфекционность вирусов и эффективность защитных белков на лабораторной культуре почечных фибробластов кошки. Эти клеточки, как было показано ранее, не имеют никаких средств защиты от узнаваемых ретровирусов. В их, но, можно внедрять чужеродные гены (к примеру, ген людского белка TRIM5α), тогда и клеточки могут приобрести устойчивость к тем либо другим вирусным инфекциям.
Оказалось, что человечий TRIM5α очень отлично защищает клеточки от вируса PtERV1. Вирус заразил 4,1% контрольных «беззащитных» клеток и только 0,03% клеток, вырабатывающих человечий TRIM5α. Таким макаром, люди владеют массивным прирожденным иммунитетом к доисторическому вирусу, которого издавна нет в природе.
Потом исследователи решили узнать, какие конфигурации в белке TRIM5α обеспечили его эффективность по отношению к PtERV1. Ранее было установлено, что важную роль в распознавании белком TRIM5α тех либо других вирусов играет небольшой участок белковой молекулы длиной в 10 аминокислот, с 330-й по 339-ю позицию. Внимание исследователей завлекла позиция 332. У протцов человекообразных тут стояла аминокислота глутамин (Q). Это предковое состояние сохранилось у гиббонов, орангутанов и горилл, а у человека и шимпанзе глутамин заменился аргинином (R).
Исследователи видоизменили человечий белок TRIM5α, заменив аргинин в 332-й позиции «предковым» глутамином. Итог затмил все ожидания: измененный белок стал в 30 раз ужаснее защищать клеточки от ископаемого вируса PtERV1, но зато заполучил способность защищать их от ВИЧ!
Это навело ученых на идея, что, может быть, белок TRIM5α так устроен, что может отлично распознавать только один из 2-ух типов ретровирусов: если он в процессе эволюции «настроился» на PtERV1, то не может распознать ВИЧ, и напротив. Для проверки этого догадки они экспериментально обусловили эффективность белков TRIM5α различных видов приматов в отношении обоих вирусов. Предположение стопроцентно подтвердилось. Белок TRIM5α человека, шимпанзе и мангобея (Cercocebus atys) эффективен против PtERV1, но бессилен против ВИЧ. У гориллы, павиана (Papio anubis) и зеленоватой мартышки (Cercopithecus aethiops) тот же белок отлично защищает от ВИЧ, но не эффективен против PtERV1. Это указывает, что белок TRIM5α, по видимому, не может быть сразу «настроен» на оба типа вирусов.
Эффективность белка TRIM5α против вирусов PtERV1 и ВИЧ (HIV-1). Вверху - схема строения белка TRIM5α, показаны главные многофункциональные блоки (домены). Домен B30.2 служит для узнавания капсидных белков ретровирусов. Показан главный участок этого домена («patch»), включающий 10 аминокислот. Звездочкой отмечена аминокислота, стоящая в 332-й позиции. Понизу слева - эволюционное древо исследованных видов приматов. Две колонки цифр справа отражают эффективность защиты клеток белком TRIM5α от вирусов. Каждое число указывает, во сколько раз меньше клеток заражает вирус, если клеточки создают белок TRIM5α. из обсуждаемой статьи в Science
Может быть, 3-4 млн годов назад посреди африканских приматов - протцов сегодняшних горилл, шимпанзе и людей - разразилась эпидемия небезопасного заболевания, вызываемого вирусом PtERV1. Это содействовало отбору таких мутаций в гене белка TRIM5α, которые увеличивали устойчивость к инфекции. А именно, у протцов людей и шимпанзе глутамин в 332-й позиции заменился аргинином. Гориллы совладали с порухой как-то по другому (не стоит забывать, что белок TRIM5α - это только один из огромного количества барьеров, стоящих на пути вирусных зараз). Естественно, вероятны и другие варианты разъяснения найденных фактов, но этот представляется создателям более возможным. Почему у шимпанзе и горилл вирус смог просочиться в геном половых клеток, а у человека нет - на этот вопрос пока нет ответа.
Сейчас, когда вируса PtERV1 больше не существует, зато населению земли грозит эпидемия ВИЧ, вектор отбора был должен поменяться. Полностью можно ждать, что если б ВИЧ продолжал косить людей, скажем, еще несколько 1000-летий, злополучный аргинин опять в итоге мутаций и отбора заменился бы глутамином, и другие полезные мутации генов прирожденного иммунитета тоже могли бы закрепиться. Вобщем, будем возлагать, что медицина, вооруженная современными генетическими способами, управится с неудачой резвее, чем это сделала бы эволюция.
Геномы многих животных, в том числе приматов, битком набиты так именуемыми эндогенными ретровирусами. Это копии геномов вирусов, в прошедшем полностью активных и заразительных, которые смогли преодолеть «барьер Вейсмана» (Weismann barrier) и просочиться в половые клеточки, но позже в итоге мутаций утратили инфекционность и стали частью генома владельца. Таким макаром, эндогенные ретровирусы представляют собой нечто вроде археологической летописи старых вирусных зараз, с которыми приходилось когда-то сталкиваться данному виду либо его праотцам.
Молекулярные биологи из нескольких научных учреждений Сиэтла (США, штат Вашингтон) занялись исследованием эндогенного ретровируса PtERV1 (Pan troglodytes endogenous retrovirus), сотки копий которого находятся в геномах шимпанзе и гориллы. В людском геноме этого ретровируса нет. При всем этом, но, у человека есть защитный антивирусный белок TRIM5α (компонент системы прирожденного иммунитета), который отлично защищает нас от безопасного для человека ретровируса, отдаленно напоминающего PtERV1 - вируса лейкемии мышей N-MLV.
Энтузиазм к белку TRIM5α - одному из сотен бойцов антивирусного фронта - связан с тем, что у многих приматов (к примеру, у тех же горилл) этот белок обеспечивает эффективную защиту от ВИЧ (HIV-1), а у человека, к несчастью, он совсем бессилен против этой смертельной инфекции.
Эволюция TRIM5α у приматов протекала очень активно. Этот белок распознает белки оболочки (капсида) ретровируса, прикрепляется к ним и содействует разрушению вирусной частички. Та часть белка TRIM5α, которая отвечает за узнавание капсидных белков, почаще других попадала под действие отбора и претерпевала резвые эволюционные конфигурации (это видно по высочайшей доле важных нуклеотидных замен по сопоставлению с незначимыми либо синонимичными). Как минимум один раз это вышло и в людской эволюционной полосы после ее отделения от полосы шимпанзе.
Картина, в общем, ясная: временами различные виды приматов сталкивались с какой-либо новейшей небезопасной ретровирусной заразой, и в итоге отбирались те варианты TRIM5α, которые обеспечивали более эффективную защиту от данного ретровируса.
Ученые представили, что человечий вариант TRIM5α, может быть, был приспособлен для борьбы с старым вирусом PtERV1, который 3-4 млн годов назад поразил протцов шимпанзе и горилл и, может быть, представлял опасность также и для наших протцов австралопитеков. Возраст вируса (3-4 млн лет) был установлен по числу различий, накопившихся меж различными копиями PtERV1, сохранившимися в геномах шимпанзе и горилл.
Сравнение этих копий также позволило реконструировать начальную нуклеотидную последовательность вирусного генома, а заодно и обосновать, что все копии вправду происходят от одного общего предка, которым когда-то заразились гориллы и шимпанзе.
После чего ученые отчасти оживили ископаемый вирус. За базу был взят вирус мышиной лейкемии, часть генома которого была заменена реконструированными последовательностями PtERV1. А именно, поменяли ген, кодирующий капсидный белок - тот, который распознается защитным белком TRIM5α. Получившийся химерный вирус оказался полностью жизнестойким (в предстоящем будем именовать его просто вирусом PtERV1, так как те части его генома, которые остались от вируса мышиной лейкемии, в контексте данного исследования ни на что не оказывают влияние).
Ученые инспектировали инфекционность вирусов и эффективность защитных белков на лабораторной культуре почечных фибробластов кошки. Эти клеточки, как было показано ранее, не имеют никаких средств защиты от узнаваемых ретровирусов. В их, но, можно внедрять чужеродные гены (к примеру, ген людского белка TRIM5α), тогда и клеточки могут приобрести устойчивость к тем либо другим вирусным инфекциям.
Оказалось, что человечий TRIM5α очень отлично защищает клеточки от вируса PtERV1. Вирус заразил 4,1% контрольных «беззащитных» клеток и только 0,03% клеток, вырабатывающих человечий TRIM5α. Таким макаром, люди владеют массивным прирожденным иммунитетом к доисторическому вирусу, которого издавна нет в природе.
Потом исследователи решили узнать, какие конфигурации в белке TRIM5α обеспечили его эффективность по отношению к PtERV1. Ранее было установлено, что важную роль в распознавании белком TRIM5α тех либо других вирусов играет небольшой участок белковой молекулы длиной в 10 аминокислот, с 330-й по 339-ю позицию. Внимание исследователей завлекла позиция 332. У протцов человекообразных тут стояла аминокислота глутамин (Q). Это предковое состояние сохранилось у гиббонов, орангутанов и горилл, а у человека и шимпанзе глутамин заменился аргинином (R).
Исследователи видоизменили человечий белок TRIM5α, заменив аргинин в 332-й позиции «предковым» глутамином. Итог затмил все ожидания: измененный белок стал в 30 раз ужаснее защищать клеточки от ископаемого вируса PtERV1, но зато заполучил способность защищать их от ВИЧ!
Это навело ученых на идея, что, может быть, белок TRIM5α так устроен, что может отлично распознавать только один из 2-ух типов ретровирусов: если он в процессе эволюции «настроился» на PtERV1, то не может распознать ВИЧ, и напротив. Для проверки этого догадки они экспериментально обусловили эффективность белков TRIM5α различных видов приматов в отношении обоих вирусов. Предположение стопроцентно подтвердилось. Белок TRIM5α человека, шимпанзе и мангобея (Cercocebus atys) эффективен против PtERV1, но бессилен против ВИЧ. У гориллы, павиана (Papio anubis) и зеленоватой мартышки (Cercopithecus aethiops) тот же белок отлично защищает от ВИЧ, но не эффективен против PtERV1. Это указывает, что белок TRIM5α, по видимому, не может быть сразу «настроен» на оба типа вирусов.
Эффективность белка TRIM5α против вирусов PtERV1 и ВИЧ (HIV-1). Вверху - схема строения белка TRIM5α, показаны главные многофункциональные блоки (домены). Домен B30.2 служит для узнавания капсидных белков ретровирусов. Показан главный участок этого домена («patch»), включающий 10 аминокислот. Звездочкой отмечена аминокислота, стоящая в 332-й позиции. Понизу слева - эволюционное древо исследованных видов приматов. Две колонки цифр справа отражают эффективность защиты клеток белком TRIM5α от вирусов. Каждое число указывает, во сколько раз меньше клеток заражает вирус, если клеточки создают белок TRIM5α. из обсуждаемой статьи в Science
Может быть, 3-4 млн годов назад посреди африканских приматов - протцов сегодняшних горилл, шимпанзе и людей - разразилась эпидемия небезопасного заболевания, вызываемого вирусом PtERV1. Это содействовало отбору таких мутаций в гене белка TRIM5α, которые увеличивали устойчивость к инфекции. А именно, у протцов людей и шимпанзе глутамин в 332-й позиции заменился аргинином. Гориллы совладали с порухой как-то по другому (не стоит забывать, что белок TRIM5α - это только один из огромного количества барьеров, стоящих на пути вирусных зараз). Естественно, вероятны и другие варианты разъяснения найденных фактов, но этот представляется создателям более возможным. Почему у шимпанзе и горилл вирус смог просочиться в геном половых клеток, а у человека нет - на этот вопрос пока нет ответа.
Сейчас, когда вируса PtERV1 больше не существует, зато населению земли грозит эпидемия ВИЧ, вектор отбора был должен поменяться. Полностью можно ждать, что если б ВИЧ продолжал косить людей, скажем, еще несколько 1000-летий, злополучный аргинин опять в итоге мутаций и отбора заменился бы глутамином, и другие полезные мутации генов прирожденного иммунитета тоже могли бы закрепиться. Вобщем, будем возлагать, что медицина, вооруженная современными генетическими способами, управится с неудачой резвее, чем это сделала бы эволюция.