М. Супотницкий "Слепые пятна вакцинации"
«…пренебрежительное отношение со стороны истеблишмента медицинского сообщества России к любой критике обоснованности тех или иных массовых вакцинаций со стороны своих же коллег, их откровенное и бросающееся в глаза на научных конференциях лоббирование интересов фармацевтических корпораций, постоянное расширение показаний к вакцинации на группы населения, которые в советское время не вакцинировали, привело к появлению так называемого антипрививочного движения, отрицающего необходимость вакцинации вообще. По своей сути «прививочники» и «анти-прививочники» образуют две стороны медали профанации вакцинологии, как медицинской науки».
«Вакцинация, как способ специфической профилактики инфекционных болезней, в постсоветское время в России перерождается из научного подхода к профилактике инфекционных болезней в некую идеологическую фикцию. Эпидемическая обстановка в стране за эти годы изменилась в худшую сторону, но подходы к массовой вакцинации населения остаются прежними, ВИЧ-инфицированность населения его генотипический состав при вакцинациях вообще игнорируются, огромный пласт научных данных по имунным ответам на вакцинацию и инфекционные процессы замалчивается. В самой же эпидемиологии прочно укрепились простые контагионистические бизнес-схемы - «появился новый вирус, будет эпидемия, дайте денег на вакцину» и т.п».
«… люди, принявшие участие в клинических исследованиях вакцин или согласившиеся на прививку вакциной, изученной разработчиком без учета всех возможных последствий ее применения (например, развития феноменов антигенного импринтинга или антителозависимого усиления инфекции у вакцинированного), при инфицировании возбудителем инфекции, от которого они якобы теперь защищены, подвергаются риску более тяжелого течения болезни или развития других осложнений, чем невакцинированные».
Из монографии Супотницкий М.В. Слепые пятна вакцинации
В целом речь идёт о том, что механизм «Вирус vs. Антитела» из-за упрощения упускает огромное количество подводных камней.
«Потенциальные CoV-вакцины-кандидаты классифицированы на шесть типов: вакцина на основе вирусного вектора (обычно им являются аденовирус, вирус бешенства), ДНК-вакцина, субъединичная вакцина, вакцина на основе наночастиц, вакцина на основе инактивированного цельного вируса и вакцина на основе ослабленного штамма вируса. Среди них наибольшие надежды исследователи возлагают на вакцины на основе вирусного вектора и субъединичные вакцины.
Основным препятствием на пути создания CoV-вакцин, о котором их разработчики иногда стесняются упоминать, является феномен антитело-зависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE), развивающийся в ответ на белок S коронавируса. Он заключается в усилении инфекционного процесса специфическими к возбудителю инфекционной болезни антителами. Такие антитела образуют комплексы с возбудителем инфекционной болезни…
Cтало понятно, почему спешно созданные в 2004-2005 гг. на основе полноразмерного S-белка кандидатные вакцины против SARS-CoV индуцировали выработку антител, не предотвращавших заражение этим вирусом экспериментальных животных. Напротив, они вызывали у них развитие гепатита и утяжеляли инфекционный процесс. Таким образом, феномен ADE является критической проблемой при разработке CoV-вакцин, в том числе и против SARS-CoV-2»
М.В. Супотницкий «Новый коронавирус SARS-CoV-2 в аспекте глобальной эпидемиологии коронавирусных инфекций» (Вестник войск РХБ защиты. 2020. Том 4. № 1)
1. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции. Цитата: «ADE - распространенное явление при инфекционных болезнях и иммунных ответах на введение вакцин и лечение иммуноглобулинами. Осложнения на вакцинацию, связанные с ADE, могут проявляться через десятилетия после ее проведения. Постулат вакцинологии «чем выше титр антител, тем сильнее иммунитет», не может рассматриваться как критерий профилактической эффективности вакцины в тех случаях, когда возможно развитие ADE» - http://supotnitskiy.ru/stat/stat109.htm
В чем природа явления и опасности для современной ситуации?
2. Второй опасный феномен, это феномена антигенного импринтинга: «иммунизация населения, не учитывающая развитие феномена антигенного импринтинга (гриппозные вакцины), феноменов антителозависимого усиления инфекции (вакцины против клещевого энцефалита и др.), генетических особенностей вакцинируемой популяции (все вакцины), неизбежно снижает эффективность вакцинации и приводит к тяжелым поствакцинальным осложнениям».
«Приведенные выше данные позволяют кратко изложить суть феномена антигенного импринтинга. При повторном контакте иммунной системы с патогенным микроорганизмом и/или антигенами вакцины различия между старым вариантом эпитопа антигена и его новым вариантом могут быть «незамеченными» иммунной системой примерно так, как в оптический прибор не различаются детали, выходящие за пределы его разрешающей способности. И тогда в процессе антигенной стимуляции первыми активизируются В-клетки памяти, «запомнившие» предыдущий антиген. Далее они дифференцируются в плазмоциты, продуцирующие антитела в отношении этого антигена, хотя иммунная система с ним не контактирует. Образующиеся антитела не способны эффективно нейтрализовать возбудитель инфекционной болезни, выработка же специфических к нему антител тормозится из-за подавления «наивных» В-клеток, активизировавшимися В-клетками памяти. Как заметили J. Я Kim et al (2009) в данном случае В-клетки памяти формируют «слепое пятно» («blind spot») иммунной системы. M.S.Parsons et аl. (2013) такой ответ В-клеток памяти назвали «замороженным репертуаром» (repertoire freeze)»
3. Способна ли современная российская система биобезопасности своевременно отвечать на современные вызовы, т.к. более 200 лабораторий (столько в интервью Российской газете назвал Патрушев в 2017 г.) постоянно заняты скорее всего разработкой новых патогенов не просто так.
«27 ноября 2019 г. Российское правительство отменило обязательную сертификацию лекарственных препаратов и ввело новый порядок их ввода в гражданский оборот. Теперь производители должны будут предоставлять сведения в Росздравнадзор, говорится в документе, опубликованном на сайте кабмина» - https://iz.ru/948122/2019-11-27/pravitelstvo-rossii-otmenilo-obiazatelnuiu-sertifikatciiu-lekarstv.
Как новость соотноситься с локализацией вакцин Астразенека в России под видом P-farm. Существуют ли какие-то специфические опасности у новых м-рнк-вакцин. (В чем смысл м-рнк вакцин простыми словами, если это известно)
4. Почему вопрос применения биооружия непраздный: - вот свидетельство о таком применении в США, Первый заместитель председателя комитета Государственной думы по образованию и науке, бывший главный санитарный врач России Геннадий Онищенко: «18 сентября американцы стали получать конверты с серым песком, который высыпался из конверта и через несколько часов те, кому не посчастливилось их открыть умирать начали, потому что у них там возникало пневмония сибиро-язвенная - это нонсенс, ну это был уже 2001 год, … я тогда сразу сказал, что это террор, но террор не исламских экстремистов - им это не по зубам. И так это в конечном итоге и оказалось, кстати наши специалисты тогда ездили в Америку, но мы это не афишировали, помогали американцам разобраться и в конечном итоге оказалось, что это штамм был из военной микро-биологической лаборатории Форт Дейтрик, там был выдающийся микробиолог, который занимался сибирской язвой, военный микробиолог то есть он занимался разработкой биологического оружия, в данном случае оно было применено в террористических целях с тем, чтобы отвлечь внимание, ... а испуг был гораздо больше у американцев чем от падения этих двух башен…» - https://www.youtube.com/watch?v=5_DJHWAebHc
5. Контрацептивные вакцины: «сформированная на основе усеченных знаний законодательная база в области обращения лекарственных средств исключает полный государственный контроль над всеми компонентами, входящими в состав иммунобиологических препаратов, в том числе и компоненты, которые могут вызвать стерилизацию населения».
Из монографии Супотницкий М.В. Слепые пятна вакцинации
5.1 История создания контрацептивных вакцин.
5.2 Направления и последовательность разработок и применения
«Сообщения о скрытых массовых вакцинациях контрацептивными вакцинами не являются домыслами «антивакцинаторов» и «исламских фанатиков». Упомянутые F.Engdahl и А.Морицом (2013) случаи вакцинации населения стран Третьего мира вакцинами фертильности осуществлялись вакциной, содержащей в качестве стерилизующего антигена HCG. Но это только одно и не самое опасное направление их конструирования, о чем авторы этих книг не догадываются. Всего на сегодняшний день развиваются три принципиально различающиеся направления создания вакцин фертильности. а в их рамках разрабатывается не менее 12 частных подходов к конструированию таких вакцин. Для проведения массовых вакцинаций населения вакцинами фертильности у сетевых организаций имеются огромные ресурсы: научные -знания тонких механизмов регуляции фертильности человека; организационные - разветвленная сеть фондов и неправительственных организаций; правовые - «подогнанная» под интересы транснациональных фармацевтических корпораций законодательная база в области оборота лекарственных средств; информационные и коррупционные - примером их объединения можно считать настойчивое нагнетание СМИ атмосферы страха перед псевдопандемиями свиного и птичьего гриппов».
5.3 Механизм работы по предотвращению применения
«Для выхода из сложившегося научного тупика России нужны мыслящие медицинские специалисты, а не бесплатные дилеры фармкомпаний. Поэтому современные учебники не должны создавать впечатление у студента и у вра¬ча некой законченности знания. Наоборот, дав представления об известном, они одновременно должны очертить крут неизвестного, нерешенных задач и неразрешённых противоречий, с которыми им предстоит встретиться на практике».
Из монографии Супотницкий М.В. Слепые пятна вакцинации
***
Чтобы оценить эффективность существующих вакцин в отношении HC014-MA15, исследователи вакцинировали мышей (Balb/cAnNHsD) кандидатной двойной инактивированной цельной SARS-CoV (DIV)-вакциной. Предыдущая работа показала, что вакцина DIV может защитить мышей от заражения гомологичным вирусом. Однако вакцинация от SARS-CoV не только не защищала животных от заражения HC014-MA15, но и утяжеляла течение вызванного им инфекционного процесса24. Сыворотка крови, полученная от мышей, вакцинированных DIV, не смогла нейтрализовать SHC014-MA15 в условиях in vitro. Попытка изготовить ослабленную живую вакцину на основе HC014-MA15 также оказалась неудачной. Ее использование давало незначительную перекрестную защиту от заражения SARS-CoV, что подтверждало наличие общих консервативных эпитопов, но возникли проблемы с безопасностью вакцинации. В тех дозах, которые обеспечивали некоторый защитный эффект от заражения SARS-CoV, вакцина сама вызывала патологический процесс у экспериментальных животных. В целом эксперименты по получению из не представляющего опасности для людей коронавируса его генетически измененного варианта дали много эпидемиологической науке. Они позволили понять существующий в природе механизм межвидового «прыжка» коронавирусов от летучих мышей к людям. Пришлось избавиться и от иллюзии, что распространение в человеческих популяциях новых видов коронавирусов, образующихся в результате рекомбинаций, может быть сдержано вакцинами, созданными в отношении уже циркулирующих в природе
«Потенциальные CoV-вакцины-кандидаты классифицированы на шесть типов: вакцина на основе вирусного вектора (обычно им являются аденовирус, вирус бешенства), ДНК-вакцина, субъединичная вакцина, вакцина на основе наночастиц, вакцина на основе инактивированного цельного вируса и вакцина на основе ослабленного штамма вируса. Среди них наибольшие надежды исследователи возлагают на вакцины на основе вирусного вектора и субъединичные вакцины. Основным препятствием на пути создания CoV-вакцин, о котором их разработчики иногда стесняются упоминать, является феномен антитело-зависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE), развивающийся в ответ на белок S коронавируса. Он заключается в усилении инфекционного процесса специфическими к возбудителю инфекционной болезни антителами. Такие антитела образуют комплексы с возбудителем инфекционной болезни…»
«Феномен ADE обнаружен M.S. Yip с соавт. через 8 лет после идентификации SARS-CoV в 2003 г., когда исследования по созданию SARSCoV-вакцин уже свелись к демонстрации «принципиальной возможности» их создания. Еще через год M. Jaume с соавт. продемонстрировали, что «не нейтрализующие антитела» (nonneutralizing antibodies, как их тогда деликатно называли), индуцированные полноразмерным S-белком SARS-CoV, в низких концентрациях облегчают проникновение вируса в клетки-хозяева через FcγR-зависимый путь. Cтало понятно, почему спешно созданные в 2004-2005 гг. на основе полноразмерного S-белка кандидатные вакцины против SARS-CoV индуцировали выработку антител, не предотвращавших заражение этим вирусом экспериментальных животных. Напротив, они вызывали у них развитие гепатита и утяжеляли инфекционный процесс [52-54].
Таким образом, феномен ADE является критической проблемой при разработке CoV-вакцин, в том числе и против SARS-CoV-2. В условиях эксперимента путем оптимально подобранной схемы вакцинации и в контролируемых условиях можно добиться на короткое время протективного эффекта даже такими антителами, если их концентрация в сыворотке крови позволит блокировать большинство спайкбелков CoV31. Однако при падении со временем концентрации антител до субнейтрализующих, неизбежно проявит себя ADE. И те остаточные количества антител к эпитопам белка S, которые будут присутствовать в сыворотке крови на протяжении десятилетий, станут своего рода триггером, запускающим тяжелый инфекционный процесс при повторной встрече иммунной системы человека с CoV. Несмотря на то, что с 2004 г. было сообщено о многих многообещающих CoV-вакцинах-кандидатах, на 2019 г. только три потенциальных кандидата на вакцины против MERS-CoV прошли I стадию клинических исследований. Деление проблемы создания вакцины против SARS-CoV-2 на множество мелких проблем (подбор адъюванта для субъединичной вакцины на основе домена S1; подбор условий инактивации вируса для создания цельновирионной инактивированной вакцины или условий выращивания вируса для получения ослабленной вакцины; разработка очередной системы экспрессии для получения вирусоподобных частиц; варьирование длиной внеклеточного домена белка S1 при создании ДНК-вакцин; замена рекомбинантного человеческого аденовируса типа 5 на собачий парвовирус при создании вакцины на основе вирусного вектора и др.) позволит изобразить видимость бурной работы и освоить немало бюджетных средств, но вакцина, защищающая от SARS-CoV-2, создана не будет из-за особенностей иммунного ответа на вирус, о которых сказано выше.
Кроме того, при разработке любой вакцины основной движущей силой является финансирование. Многие вакцины, демонстрирующие многообещающие результаты на доклинической стадии, на ней и остаются33 из-за нехватки финансирования на клинические исследования. SARS-CoV-2 - это не возбудитель туберкулеза, ВИЧ/СПИДа или сывороточных гепатитов, объем рынка такой вакцины после окончания вспышки ограничится небольшим количеством пограничников, врачей и ученых-вирусологов. Поскольку на завершение полных клинических исследований вакцин уходит обычно 10 лет и более, они вряд ли будут коммерчески доступны в ближайшие 1,5 года, как об этом заявляют отдельные чиновники. Более целесообразно потратить эти деньги на изучение природной очаговости коронавирусов на территории Российской Федерации».
Идентификацию вируса проводили с использованием RT-PCR, полного секвенирования генома и электронной микроскопии. Работа с культурами SARS-CoV-2 осуществлялась в учреждениях, обеспечивающих уровень биобезопасности BSL3
М.В. Супотницкий «Новый коронавирус SARS-CoV-2 в аспекте глобальной эпидемиологии коронавирусных инфекций» (Вестник войск РХБ защиты. 2020. Том 4. № 1)
Проблема инфекционных заболеваний представлялась врачам как решенная, не требующая проведения дальнейших фундаментальных научных изысканий в инфектологии и иммунологии. ВОЗ ставила амбициозные задачи о полной ликвидации ряда других инфекционных болезней. И мало кто обращал внимание на статистику XVIII-XIX вв., свидетельствующую о том, что оспа со второй половины XVIII в., т.е. до начала массовых вакцинаций, «уходила» сама. Да и опыт ее ликвидации в XX в. показал, что не все так просто обстоит в борьбе с инфекционными заболеваниями. Начатая ВОЗ в 1962 г. глобальная кампания по массовой противо-оспенной вакцинации не привела к 1967 г. к решающему снижению заболеваемости натуральной оспой населения эндемичных стран. Поэтому с октября 1967 г. эпиднадзор, а не вакцинация, стал основным компонентом второго этапа Программы во всех ее фазах [I-3]. Но снять «розовые очки» «могущества человеческого разума» оказалось сложнее, чем «добить» оспу на угасании одного из ее пандемических циклов - (предисловие профессора И.В.Богадельникова (Симферополь) Из монографии Супотницкий М.В. "Слепые пятна вакцинации"
Декларируемые для врачей представления по иммунологии эпидемических, инфекционных и поствакцинальных процессов, как исключительно защитных реакциях, находятся в вопиющем противоречии с современными научными данными по механизмам взаимодействия с иммунной системой человека возбудителей инфекционных болезней и их антигенных структурах, используемых для конструирования вакцин. Они также не соответствуют сложности задач, которые необходимо решать при разработке новых поколений вакцин, подтверждения их безопасности, качества, получения сведений о нежелательных реакциях организма человека в доклинических и клинических исследованиях и последующей оценке профилактической и противоэпидемической эффективности. По сути, эти представления - идеологизированная прививочностью схема, некая идеологическая фикция, которую наша система медицинского образования принуждает врача «растянуть» на все многообразие иммунных реакций у пациентов, встречающихся ему в клинике - 38 стр.
Для объяснения иммунологического феномена F. M Davenport et ai (1953) предположили, что во время первого инфицирования вирусом гриппа еще в детском возрасте иммунная система ориентируется на некий доминантный антиген среди циркулирующих штаммов вируса. Последующее экспонирование к вирусам гриппа, антигенно связанным с предыдущим, вызывает подъем уровня антител не на их антигены, а на антигены штамма вируса, вызвавшего первую инфекцию. Это наблюдение было кратко резюмировано Т. Francis (1955) в виде «доктрины первичного антигенного греха» («the doctrine of original antigenic sin»). На самом деле феномен оказался гораздо сложнее, интереснее и даже опаснее для канонических иммунологических представлений.
Феномен антигенного импринтинга в практике вакцинации подтверждался не всегда, что говорит о его сложности. Границы изменчивости вируса гриппа в пределах сероподтипов, при которых феномен возможен, пытались в 1999 г. смоделировать D. J. Smith et аll. (1999). По их данным, чем больше антигенное сходство между штаммами вируса гриппа, использованными для приготовления вакцины; и вируса, вызвавшего вспышку гриппа: или антигенов вируса, использованного для повторной вакцинации, тем больше вероятность развития феномена антигенного импринтинга и тяжелого течения болезни у инфицированного пациента. При полной антигенной идентичности вирусов антигенный импринтинг невозможен. Но конкретных величин антенного различия вирусов гриппа, при котором может он возникнуть или быть исключенным, они не привели. В конце 1990-х гг. также было обнаружено, что явление антигенного импринтинга наблюдается не только при гуморальном, но и при клеточном иммунном ответе на возбудители инфекционных болезней.
Y. Tan et al. (2014) методом ДНК-штрихкодирования (DNA barcoding method) на примере ответов на подтипы вируса гриппа серотипа H3N2 показали, что вакцинация индуцирует ответы со стороны В-клеток памяти, продуцировавших высокоаффинные антитела в отношении подтипов вирусов предыдущих сезонных вспышек болезни. Они считают, что для уклонения от антигенного импринтинга необходимо проводить вакцинацию с учетом иммунологической истории индивидуума (immune history of individuals).
Антигенный импринтинг в пандемию «свиного гриппа» в 2009 г.
«Забытый» иммунологический феномен пришлось вспомнить исследователям, не связанным с вакцинным бизнесом, когда стали изучать последствия массовых вакцинаций, навязанных населению ВОЗ и фармацевтическими корпорациями под предлогом предотвращения перехода пандемии свиного гриппа в «испанку»7. В 2009 г. J. H. Kim et ai (2012) подтвердили возможность развития феномена антигенного импринтинга в экспериментах на мышах, используя штаммы A/PR/8/34 (PR8) и A/FM/1/47 (FM1) вируса сероподтипа HINI. Аминокислотная последовательность НА обоих штаммов была идентична на 92%.
Также они показали, если проводить последовательную вакцинацию мышей инактивированными вакцинами, полученными на основе разных штаммов вируса гриппа (PR8 и FM1), то при последующем заражении адаптированным штаммом FM1 мыши оказываются менее защищенными от вируса, чем после иммунизации одним инактивированным FM1. Титр вируса гриппа в легких мышей, вакцинированных сначала PR8. а затем FM1, был в 46 раз выше, чем у мышей, вакцинированных только инактивированным FM1. Мыши, вакцинированные сначала инактивированной вакциной, затем живой, демонстрировали выраженный антигенный импринтинг. Последующее инфицирование животных вирулентным штаммом вируса вызывало у них слабый ответ нейтрализующих антител на этот вирус. Индукция феномена антигенного импринтинга не зависела от введенной дозы вирусов (0.01 или 0,1 LD) или последовательности, в которой они были введены экспериментальному животному.
Y.A.Choi et al. (2011) обнаружили, что 18-20-летние студенты, ранее многократно вакцинированные препаратами, предназначенными для сезонной вакцинации по гриппу, реагировали на гриппозную вакцину, разработанную для противодействия распространению пандемического вируса сероподтипа pH1N1 (pandemic HINI 2009; pH1N1). значительно слабее, чем ранее невакцинированные. Однако выяснить, какая вакцинация стала причиной антигенного импринтинга, исследователям не удалось, так как за последние 15 лет в состав вакцин для сезонной вакцинации включалось шесть различных штаммов (!) вируса гриппа сероподтипа H1N1. Было установлено только то. что это некомбинированная вакцина, включающая вирус A/Brisbane/59/2007(H1N1), использованная три месяца назад для вакцинации населения. Но она не создавала перекрестного защитного эффекта по отношению к вирусу сероподтипа pH1N1. Анализ заболеваемости в разных возрастных группах населения во время глобальной активизации вируса сероподтипа pH1N1 в 2009 г. дал тот же результат, что и подобные анализы заболеваемости, проведенные в начале 1950-х гг. и после пандемии Русского гриппа в конце 1970-х гг.
Благодаря антигенному импринтингу, многократные вакцинации и перенесенные заболевания гриппом приводят к тому, что в сыворотке крови человека циркулируют специфические низкоавидные антитела, перекрестно-реагирующие с вирусами гриппа, но не обладающие протективным действием. [...]
Специфичность антигенного импринтинга, проявившаяся защитным эффектом в старших возрастных группах населения, и сравнительные данные по гликозилированию НА вирусов гриппа свидетельствуют в пользу того, что вирус сероподтипа pH1N1 идентичен вирусу, преобладавшему в циркуляции среди людей в первой трети XX в.
Тогда возникают следующие вопросы к эпидемиологам:
1) где и как вирус сероподтипа pH1N1 поддерживался в природе почти 80 лет без гликозилирования НА?
2) каковы механизмы его глобального вовлечения в эпидемические процессы?
3) почему в этот раз он не вызвал смертельно опасную пандемию гриппа -«испанку»?
Конечно, ответы на эти вопросы дать значительно сложнее, чем призывать к ежегодным массовым вакцинациям от «сезонного гриппа» или обещать очередную «испанку», предвкушая улучшение материального благополучия. То. что «испанка» может повториться, в этом нет никаких сомнений, для гриппа характерно повторение тяжелых пандемий9. Но на основе неполных и ложных представлений об эпидемиологии вируса гриппа невозможно спрогнозировать время и место ее появления.
… при проявлении антигеного импринтинга в ответ на возбудитель инфекционной болезни или вакцинацию кроме антител, специфичных к антигену, распознанному иммунной системой человека первым, будут образовываться антитела, реагирующие перекрестно с возбудителями близких по антигенной структуре штаммов, но обладающие по отношению к ним низкой авидностью и способные усиливать инфекционный процесс.
… 7) при развитии феномена антигенного импринтинга многократная вакцинация и перенесенные инфекционные болезни делают мало предсказуемыми ответы иммунной системы на повторное заражение этими же возбудителями инфекционной болезни: от иммунитета, предотвращающего развитие инфекционной болезни, до ее утяжеления с летальными исходами у заболевших. Поствакцинальные осложнения, связанные с антигенным импринтингом, могут проявляться через десятилетия после ее проведения. Вакцинация одной и той же вакциной может дать противоположные результаты в группах населения, имеющих разную эпидемическую историю и ранее многократно вакцинированных этой же вакциной;
8) развитие антигенного импринтинга возможно у лиц, ранее вакцинированных в отношении возбудителей инфекционных болезней человека, представителей семейств Orthomyxoviridae, Arenaviridae, Retroviridae, Flaviviridae, Parvoviridae и Plasmodiidae. Поэтому для разработчиков вакцин, предназначенных для профилактики инфекционных болезней, вызываемых микроорганизмами, представителями данных семейств, обязательным должно быть получение на стадии доклинического исследования доказательств отсутствия риска развития у людей данного феномена.
Природа феномена антителозависимого усиления инфекции
Феномен антителозависимого усиления инфекции заключается в усилении инфекционного процесса специфическими к возбудителю инфекционной болезни антителами. Такие антитела образуют комплексы с возбудителем инфекционной болезни или его токсином и посредством Fc-фрагментаантитела (кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина, концевая часть молекулы иммуноглобулина, которая взаимодействует с Fc-рецептором на поверхности клетки и с некоторыми белками системы комплемента. Другая часть антитела называется Fab (от англ. fragment antigen binding) и состоит из двух вариабельных участков, определяющих специфичность мишени, которую связывает антитело. Fc-фрагменты антител одного класса консервативны) взаимодействуют либо со специфическим к Fc-фрагменту рецептором (Fc-receptor, FcR), либо с рецептором комплемента (complement receptor, CR) на поверхности фагоцитирующих клеток. Усиление инфекционного процесса происходит в результате размножения микроорганизма в фагоцитирующих клетках.
Антителозависимое усиление инфекции утяжеляет течение инфекционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом (или микроорганизмом того же серокомплекса), если в крови больного присутствуют перекрестно реагирующие антитела.
Антителозависимое усиление инфекции может быть следствием антигенного импринтинга. если при развитии у человека повторной инфекции образуются низкоавидные антитела, перекрестно реагирующие с доминирующими антигенными эпитопами, как, например, это происходит в отношении эпитопов оболочечного белка Е разных серотипов вируса Денге…
Устранение феномена антителозависимого усиления инфекции при вакцинации
5) в случае одновременной циркуляции в популяции людей нескольких возбудителей инфекционных болезней, когда антитела к одному из вирусов способны в субнейтрализующих концентрациях увеличивать размножение другого, при наличии механизма передачи возбудителя болезни от его при-родного резервуара в человеческую популяцию, антителозависимое усиление инфекции может способствовать замене одного эпидемического процесса
другим;
6) антителозависимое усиление инфекции утяжеляет течение инфекционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом (или микроорганизмом того же серокомплекса). если в крови больного присутствуют перекрестно реагирующие антитела;
7) наиболее вероятно развитие антителозависимого усиления инфекции у лиц. ранее вакцинированных от возбудителей инфекционных болезней, представителей семейств вирусов Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhab-doviridae, Coronaviridae, Retroviridae, Parvoviridae, Filoviridae. Flaviviridae, Togaviridae. Picornaviridae; а также бактерий - возбудителей стрептококкозов, стафилококкозов, туберкулеза и риккетсиозов (Rickettsiae). Поэтому для разработчиков вакцин, сывороток и иммуноглобулинов, предназначенных для профилактики и специфического лечения инфекционных болезней, вызываемых представителями данных семейств, обязательным должно быть получение на стадии их доклинического исследования доказательств отсутствия риска развития у людей данного феномена.
В руководствах по иммунопрофилактике инфекционных болезней низкая эффективность вакцинации и поствакцинальные осложнения обычно объясняются нарушениями «холодовой цепи» при транспортировке и хранении вакцин или небрежностью- допущенной медицинским персоналом уже при проведении вакцинации (Ясинский А.А., Михеева И.В., 2011). Однако далеко не всегда эти нарушения удается доказать. Кроме того, у разных людей ответы иммунной системы на вакцинацию одной и той же вакциной различаются по максимальному уровню специфических антител в сыворотке крови, авидности антител, продолжительности их циркуляции в кровеносном русле, продолжительности иммунологической памяти, цитокиновым ответам и другим параметрам (Blackwell J.M. et al, 2009). Следовательно, проблемы эффективности и безопасности вакцинации населения выходят за пределы контроля показателей качества вакцин, утвержденных соответствующими нормативными документами, и правильности проведения самой вакцинации. Они неизбежно упираются в особенности генетической организации иммунной системы и других физиологических систем организма человека, участвующих в патогенезе болезни, и в различных популяциях людей проявляются с разной частотой.
История создания контрацептивных вакцин
Началась в 1899 г. когда австрийский иммунолог Карл Ландштейнер (Karl Landsteiner, 1868-1943) и русский ученый Илья Мечников (1845-1916), работавшие в Институте Пастера (Pasteur Institute, Париж), независимо друг от друга продемонстрировали, что инъекция гетероспецифической спермы может вызывать антительный ответ у экспериментального животного (Landsteiner К., 1899; Metchnikoff E, 1899). В 1929 г. Morris J. Baskin. клинический директор Комитета гигиены матерей Денвера (Denver Maternal Hygiene Committee, США), использовал человеческую сперму для временной стерилизации женщин.) В 1937 г. им получен патент на неспецифическую сперматоксичную вакцину и способ ее получения (рис. 25).
Активным сторонником иммуноконтрацепции был британский ученый, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2010 г., Роберт Эдварде (Robert Edwards, I925-20I3) (Edwards R.O. 1964), основной разработчик технологии экстракорпорального оплодотворения (Naz R.K., 2011б).
С 1972 г. контрацептивные вакцины являются приоритетной программой Всемирной организации здравоохранения (WHO Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction). В осуществлении программы принимает участие Фонд Рокфеллера (Rockefeller Foundation) (Grimes S. et al, 2005). До начала 1970-х гг. сперма являлась основным объектом исследований по поиску антигенных детерминант контрацептивных вакцин, предназначенных для людей и животных.
За последние 40 лет сложились три основных направления конструирования контрацептивных вакцин:
1) блокирующие образование гамет;
2) нарушающие их функцию;
3) нарушающие формирование зародыша и его имплантацию в матку (нарушающие процесс оплодотворения) (рис. 26).
В табл. 11 показан достигнутый на начало текущего десятилетия уровень конструирования и возможные ограничения для массового применения контрацептивных вакцин.
Вакцины, блокирующие подвижность и жизнеспособность сперматозоидов. Это направление конструирования вакцин фертильности появилось в конце 1920-х гг. и с тех пор считается исследователями самым перспективным (Naz R.K.. 2011а). Причина такого оптимизма основана на:
1) простоте самой идеи использования белков сперматозоидов в качестве антигенов для вакцинации как мужчин, так и женщин;
2) результатах ранних экспериментов М. 1 Bask in (1932, 1937), показавшего возможность достижения временного бесплодия у мужчин и женщин, вакцинированных экстрактами спермы;
3) обнаружении антигенных свойств у спермы. Антитела к сперматозоидам находят у 70% вазэктомизированных мужчин (Liskin L. et ai, 1983) и 2-30% случаев семейного бесплодия, ассоциированного с присутствием антител к сперматозоидам у мужчин и/или женщин ЮМ D., Naz R.K.. 1995). Однако ожидания быстрого успеха в создании универсальной контрацептивной вакцины оказались слишком оптимистичны. В конце 1980-х гг. был идентифицирован только 1 % белков сперматозоидов, и еще меньше было известно о том. какие из них доступны для действия антител (Spieler J., I987).
Вакцины фертильности выше описанных типов (ориентированные на блокирование образования гамет и нарушающие их функцию) создают условия, препятствующие оплодотворению яйцеклетки и превращению ее в зиготу. Однако уже более 40 лет идет разработка вакцин с принципиально иным механизмом снижения фертильности людей - вызывающих прерывание уже развившейся беременности, т.е. аборт. Мишенью разработчиков таких вакцин стали процессы формирования зародыша и имплантации его в матку.
Авидность антител к рецептору HCG, вырабатывавшихся в ответ на введения такой вакцины, была на порядок выше, чем у антител, образовавшихся после введения СТР-вакцины. Первая фаза клинических исследований бета-НСО-вакцины проведена в конце 1990-х гг. в Финляндии, Швеции, Чили и Бразилии под патронажем «Interna¬tional Committee on Contraception Research of the Population Council». У вакцинированных женщин сохранялся регулярный менструальный цикл и овуляция. Отклонений со стороны гормональных и гематологических показателей не отмечено. В тоже время выявился серьезный недостаток таких вакцин -большая разница в титрах антител к HCG у вакцинированных, что предполагает вариабельность результатов при массовых вакцинациях…
Однако до настоящего времени контрацептивные вакцины на основе HCG в коммерческую реализацию не поступили. R. К, Naz (20116) объясняет это невозможностью достичь высоких титров антител. Но и высокие титры антител к HCG, когда их удается создать, не решают проблему коммерческой пригодности вакцины. В описании к патенту, опубликованному после завершения второй фазы клинических испытаний такой вакцины в Индии, утверждается, что при высоких титрах антител к HCG они блокируют LH и вызывают образование иммунных комплексов со всеми последующими осложнениями.