Исцеление ядом
Сегодня ученые могут превращать компоненты опасных ядов в эффективные препараты, которые бросают вызов неизлечимым болезням.
[Spoiler (click to open)]Майкл решил поплавать. Вместе с семьей он отдыхал в мексиканском штате Герреро. Стояла страшная жара. Майкл сдернул со спинки кресла купальные шорты, натянул их и прыгнул в бассейн. Но вместо желанной прохлады он ощутил жгучую боль в бедре. Сорвав с себя шорты, он голым выскочил из бассейна. Нога горела огнем.
А в воде плавало маленькое уродливое желтое существо. Майкл поймал его в пластиковый контейнер и отправился в ближайшую больницу, где врачи сразу опознали нападавшего. Это был аризонский древесный скорпион, Centruroides sculpturatus, одно из самых ядовитых существ Северной Америки. Резкая боль от укуса обычно сменяется чем-то вроде ощущения от ударов электрическим током по всему телу. Иногда ужаленные умирают.
К счастью для Майкла (который попросил не называть его фамилию), аризонские древесные скорпионы часто встречались в Герреро, так что противоядие было у врачей под рукой. Они сделали Майклу инъекцию и через несколько часов отпустили. Боль прошла часов через тридцать.
Те самые свойства, что делают яд смертельно опасным, помогают спасать миллионы жизней.
А затем произошло удивительное. До этого случая в течение восьми лет Майкл страдал ревматоидным спондилитом, хроническим аутоиммунным заболеванием. При самом худшем раскладе позвоночник может потерять подвижность, и человек навсегда останется скрюченным. «Спина у меня болела каждое утро, а иногда боль была настолько невыносима, что я даже не мог ходить», - вспоминает Майкл.
Однако через несколько дней после укуса скорпиона боль ушла и не вернулась, хотя сейчас, спустя два года, Майкл перестал принимать лекарства. Сам врач, Майкл осторожен в формулировках и не утверждает, что главной причиной ремиссии стал скорпионий яд. «Но все-таки, если боль вернется, - говорит он, - я дам этому скорпиону ужалить меня снова».
Яд - идеальное орудие убийства , созданное природой. Любой яд - это смертельное зелье из молекул белков, биогенных аминов и других сложных веществ, обладающих токсичным действием, то есть токсинов. Разные по составу и структуре токсины могут поражать разные системы организма - они могут действовать в противоположных направлениях, но цель у них одна, и они слаженно работают ради ее достижения. Одни токсины блокируют импульсы между нервами и мышцами, вызывая тем самым паралич. Другие сворачивают кровь, что ведет к образованию тромбов, после чего останавливается сердце. Третьи, наоборот, провоцируют смертельное кровотечение. Любой яд животного атакует сразу несколько систем организма. Представьте, что человека попытались задушить, нанесли ряд ударов ножом и сделали контрольный выстрел в голову. Примерно так и работает яд.
Но, как ни странно, те самые свойства, что делают яд смертельно опасным, помогают спасать миллионы жизней. Когда человек болен, яд разрушает не здоровые клетки, а возбудителей болезни. Большинство лекарств действует по такому же принципу: если здоровый человек выпьет сильнодействующий препарат, он может и пожалеть об этом. Уже сейчас среди самых лучших лекарств от диабета и болезней сердца есть произведенные с использованием токсинов. В ближайшие десять лет появятся обезболивающие и противораковые препараты на основе ядов.
«Речь идет не о парочке новинок, но о целых классах лекарств», - говорит токсиколог и герпетолог Золтан Такас. Пока на пригодность для медицинских нужд было исследовано менее тысячи токсинов, и около десятка средств получили широкое распространение в фармацевтике. «Всего в природе существует более 20 миллионов токсинов, - продолжает Такас. - И почти все они еще не исследованы. Представляете, какие открываются перспективы!»
Свыше ста тысяч видов животных в процессе эволюции научились вырабатывать яд, а также обзавелись железами для его хранения и приспособлениями для его введения: змеи, скорпионы, пауки, несколько ящериц, пчелы, осьминоги, многочисленные рыбы, улитки из рода конусов, а также медузы и актинии. Даже млекопитающие могут быть ядовиты: например, самцы утконоса во время брачных игр орудуют ядовитыми шпорами на лапах, чтобы поставить на место соперников. У каждого вида животного состав яда уникален. Даже у одного и того же вида змей компоненты яда могут отличаться в зависимости от ареала и возраста. Более того, яд может меняться даже у одной и той же змеи, если меняется ее рацион.
«Мы, ученые, ищем среди ядов новые вещества, - сказала мне биолог Энджел Янагихара из Университета Гавайев. - И бывает так, что мы находим что-то очень ценное».
Конечно, не каждый яд убивает. У пчел, например, он служит для защиты и не приводит к смерти агрессора. Но в большинстве случаев назначение у яда очень четкое - если не убить, то как минимум обездвижить добычу, чтобы потом ее съесть. Люди - это всего лишь случайные жертвы, вставшие на пути голодного или испуганного животного.
По данным Всемирной организации здравоохранения ООН, ежегодно пять миллионов человек по всему миру страдает от ядовитых укусов, из них умирают почти сто тысяч. Скорее всего, на самом деле эти цифры намного больше. В сельских районах развивающихся стран далеко не у всех и не всегда есть возможность обратиться в больницу. Бывает и так, что люди просто игнорируют врачей, а стало быть, не попадают в статистику.
Золтану Такасу 44 года, недавно он оставил научную карьеру в Чикагском университете, чтобы заняться собственным бизнесом: основал фармацевтическую компанию, разрабатывающую лекарства на основе токсинов. В лаборатории Такаса можно застать не всегда: то он ловит шумящих гадюк в Южном Судане, то охотится на одних из самых ядовитых змей планеты, крайтов, во Вьетнаме. Его цель - собрать образцы для базы данных, в которой рано или поздно будут сведения о составе и свойствах всех существующих ядов. Иногда в поисках образцов Такас исследует не только наземных, но и морских животных.
На первый взгляд крохотный коралловый островок Мабуалау в 13 километрах к востоку от Фиджи кажется раем. Мы еще не успели поставить нашу маленькую лодку на якорь, а Такас уже вылез за борт и побрел по воде к берегу. Желтогубые плоскохвосты - серебристо-голубые полосатые змейки - привольно чувствуют себя на песчаном дне. Чтобы дышать, они выползают на сушу - поднимаются на коралловые берега острова, где прячутся под ракушками и листвой.
Питаются плоскохвосты почти исключительно угрями, и их парализующий нервную систему яд идеально подходит для охоты на эту добычу. Угри большие и сильные, у них острые зубы. «Змее нужен мощный и быстродействующий яд, поражающий мгновенно, - говорит Такас, - чтобы можно было пообедать, не рискуя собственной жизнью».
Кроме змей в этом крохотном раю живут ядовитые актинии, синекольчатые осьминоги и множество видов ядовитых рыб, о которых мало что известно. А еще здесь водятся улитки-конусы - красивые, как драгоценные камни. Каждый из шести с лишним сотен видов рода Conus изготавливает свое уникальное зелье, порой настолько сильнодействующее, что одной дозы хватает, чтобы убить человека. (Никогда не кладите улитку-конус в карман, какой бы красивой она ни была!)
Поныряв на мелководье, Такас идет вдоль кромки воды с найденными сокровищами: в одной руке - извивающийся плоскохвост, в другой - улитка-конус размером с кулак. «Лучшие дары моря, - усмехается он. - Я держу в руках сотни токсинов». Раковина улитки покрыта роскошным узором коричневых мазков на белом фоне. Дав мне полюбоваться своими находками, Такас бросает улитку в контейнер с морской водой - в первую очередь его интересуют змеи.
Набор для взятия проб у Такаса всегда под рукой, так что он устраивает простейшую полевую лабораторию прямо в лодке: герметичные контейнеры, ампулы, несколько простейших реактивов, шприцы и иглы, ножницы для взятия образцов тканей, фотокамера, чтобы фиксировать цвет и рисунок на коже или раковине каждого животного, и большая черная перчатка. Желтогубые плоскохвосты - довольно флегматичные змеи, так что шансы быть укушенным практически нулевые. Однако Такас все равно надевает перчатку: у него аллергия на змеиный яд, и в случае укуса ему грозит анафилактический шок. Кроме того, у Такаса аллергия на антидот, сделанный из лошадиной сыворотки, так что вообще удивительно, почему он до сих пор жив, - ведь змеи кусали его уже шесть раз.
Как могу, я помогаю Такасу: крепко держу уложенную животом кверху змею за хвост. Такас смело берет плоскохвоста за голову и проводит пальцем по телу, нащупывая сердце. Почувствовав, как оно пульсирует под кожей примерно на трети расстояния от головы до кончика хвоста, Такас аккуратно вводит в него иглу и берет образец крови. Затем отстригает кусочек змеиного хвоста и делает несколько снимков, а потом отпускает змею.
За те несколько дней, что мы провели на воде, в руках Такаса побывало множество змей. Каждый раз, когда мы встречали местных рыбаков, наш любитель ядов подплывал к ним, чтобы расспросить о морских змеях, которых рыбакам случалось встретить. «Если увидите змею с желтыми и черными полосками, срочно сообщите мне!» - просил Такас.
Однажды нас позвали к причалу и показали морскую змею с тонкой шеей, дожидавшуюся нас в ведре. А бывало, что Такасу удавалось уговорить целые деревни заняться поисками редкого пресмыкающегося.
Когда у Такаса набирается несколько десятков образцов, он завершает свои путешествия и отправляется домой - в лабораторию. Здесь, уже в белом халате и с помощью современного оборудования, он выполняет самую сложную часть своей работы: ищет принципиальные различия в составе ядов змей одного вида, а иногда - одной и той же популяции. Кроме того, ученый пытается лучше исследовать механизмы, благодаря которым животные нечувствительны к собственному яду.
Лечебная доза отличается от ядовитой на ничтожно малую долю. Балансируя на тонкой грани, в прошлом врачи, должно быть, приближали смерть пациентов не реже - а то и чаще, - чем продлевали им жизнь.
Меня удивило, что сам яд Такас не собирает, но он объяснил мне, что главное в его работе не яд, а ДНК. «Образцы тканей - это карта ДНК всего животного, в которой есть информация обо всех его токсинах», - объясняет он. За выработку каждого токсина отвечает определенный ген, а гены можно копировать и подвергать различным манипуляциям. «Мы можем копировать природные яды в больших объемах, - говорит Такас. - А потом эти образцы можно модифицировать как нам вздумается, учитывая нужды медицины».
Еще работая в Чикагском университете, Золтан Такас стал одним из авторов технологии Designer Toxins, которая позволяет создавать вариации на тему природных ядов, объединяя токсины в разные комбинации и сопоставляя их лечебные свойства. Огромное число вариаций (на сегодня более миллиона) упрощает разработку новых лекарств.
Лекарства на основе яда - идея далеко не новая. Такие препараты упоминаются в санскритских текстах II века нашей эры. Еще раньше, около 67 года н. э., царь Митридат VI Понтийский был, по преданию, дважды спасен от смерти на поле боя жрецами, которые приложили к его ранам яд степной гадюки. (В наши дни Азербайджан в больших количествах экспортирует кристаллизованный яд этих змей.) Яд кобры, столетиями применявшийся в традиционной медицине Китая и Индии, появился на Западе в 30-годы XIX века в качестве гомеопатического болеутоляющего средства.
В книге Джона Генри Кларка «Словарь практической медицины», опубликованной на рубеже XIX и XX веков, сообщается, что этот яд облегчает многие проявления болезней, даже те, которые вызывает он сам. «Следует пытаться излечить болезнь тем, что ее вызвало», - пишет Кларк. Среди напастей, от которых спасает разбавленный яд кобры, перечисляются астма, ослабление памяти, сенная лихорадка, головная боль, стенокардия и другие заболевания сердца, пищевода и яичников, чума и ангина. Однако следует быть осторожным: лечебная доза отличается от ядовитой на ничтожно малую долю. Балансируя на тонкой грани, в прошлом врачи, должно быть, приближали смерть пациентов не реже - а то и чаще, - чем продлевали им жизнь.
Превращением ядов в лекарства наука занялась в 1960-е годы, когда английский врач Хью Алистер Рид обнаружил, что яд малайского щитомордника можно использовать для лечения тромбоза вен. Оказалось, что один из токсинов этого яда уменьшает количество фиброзного белка в крови, тем самым предотвращая образование тромбов. Произведенный на основе яда малайского щитомордника препарат арвин, разрушающий тромбы, появился в европейских аптеках в 1968 году. Сегодня его сменили другие, более эффективные лекарства на основе яда ямкоголовых змей.
В 1970-е годы яд жарараки обыкновенной стал основой для класса препаратов, известных как ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), которые сегодня используются для снижения артериального давления. Сначала ученые обратили внимание на то, что у рабочих бразильских банановых плантаций, укушенных этими змеями, очень быстро падало давление - бедняги сразу же теряли сознание. Затем исследователи выявили основной компонент яда. Однако им нужно было убедить руководство фармацевтических компаний в том, что вещество, стекающее со змеиных клыков, может спасать человеческие жизни. К тому же нельзя просто разлить яд по пилюлям и выдавать их пациентам - нужный компонент яда должен быть изменен, чтобы не навредить пищеварительной системе человека. В конце концов препарат прошел клинические испытания. В 1975 году было допущено к продаже первое лекарство от гипертонии, которое вводится не внутривенно, - каптоприл. С тех пор объемы продаж ингибиторов АПФ составляют миллиарды долларов в год.
В яде черной мамбы содержится токсин, который может стать новым мощным обезболивающим.
Смертельные яды спасают от смерти. Звучит как оксюморон, но это факт. Люди, страдающие болезнями сердца, в долгу перед узкоголовой мамбой, смертельно опасной африканской древесной змеей, яд которой воздействует на нервную и кровеносную системы. Исследователи из американской клиники Майо соединили главный токсин яда этой змеи с белком соединительной ткани человека, получив препарат цендеритид, который сейчас проходит клинические исследования. Назначение препарата - не просто снижать давление и тормозить фиброз (рост лишней соединительной ткани) в больном сердце, но и защищать почки от переизбытка соли и воды. «В этом и заключается прелесть этого лекарства, - говорит Джон Бернетт, исследователь сердечно-сосудистых заболеваний в клинике Майо. - Оно выполняет сразу две задачи». А в яде черной мамбы, чей открытый рот похож на гроб (эта змея и вправду вполне может быстро отправить в настоящий гроб любого), содержится токсин, который может стать новым мощным обезболивающим.
Ядозуб, ящерица с шероховатой кожей, встречающаяся в пустынях юго-запада США, хорошенько наедается не чаще трех раз в год (остальное время она питается жировыми запасами), но уровень сахара в ее крови остается стабильным. В 1992 году эндокринолог Джон Энг из Нью-Йоркского государственного медицинского центра для бывших военных имени Джеймса Дж. Питерса обнаружил в яде ядозуба компонент, контролирующий уровень сахара в крови и даже подавляющий чувство голода. Эксенатид, препарат, полученный из ядовитой слюны ядозуба, стимулирует клетки активнее расщеплять избыток сахара. Он даже помогает диабетикам похудеть. Если учесть, сколько людей страдает диабетом, то ядозуба вполне можно назвать супергероем медицины.
Ядовитые млекопитающие, хотя их совсем мало, тоже не на последних ролях. Существующие препараты для фибринолиза - растворения тромбов - могут быть применены только в течение трех часов после ишемического инсульта, позднее они уже не действуют. Лекарство, созданное на основе токсина из слюны летучей мыши-вампира, которое сейчас проходит клинические испытания, увеличит этот период до девяти часов. Даже некоторые членистоногие уже ползут по пути сотрудничества с медицинской наукой. Помните рассказ о встрече Майкла со скорпионом? Сегодня Такас проводит многообещающее исследование, которое может привести к первой большой удаче Designer Toxins. Он изучает токсин, выделенный из ядов трех видов скорпионов. Это вещество избирательно блокирует Т-лимфоциты нашей иммунной системы, служащие причиной многих заболеваний. Несколько фармацевтических компаний также работают в этом направлении.
Было обнаружено, что хлоротоксин - компонент яда палестинского желтого скорпиона, поражающий нервную систему, присоединяется к поверхности клеток раковых опухолей мозга. В подавляющем большинстве случаев повторное возникновение опухоли связано с тем, что хирурги не могут с абсолютной точностью отличить хорошие клетки от злокачественных на границах новообразования. Магнитно-резонансная томография, самый точный метод диагностики на сегодня, не способна обнаружить скопления, в которых меньше миллиарда клеток. «Это означает, что хирургам приходится искать границу между опухолью и здоровой тканью почти наобум, - говорит Джеймс Олсон из Центра изучения раковых заболеваний Фреда Хатчинсона в Вашингтоне. - Это очень несовершенный метод. Клетки опухоли вплетаются в здоровую ткань, и иногда часть опухоли остается неудаленной».
Врачи, борющиеся с глиомой, самой распространенной формой злокачественной опухоли мозга, создали «молекулярный фонарик», пометив хлоротоксин флуоресцирующей краской. «Во время первого же испытания, - вспоминает Олсон, - краска превосходно высветила опухоль. Мы буквально прыгали от восторга, поскольку понимали, сколько жизней мы теперь сможем спасти». Краска позволяет увидеть скопления, в которых всего-навсего двести раковых клеток. «Можно разглядывать опухоль почти клетка за клеткой, - говорит Олсон. - Это позволит хирургам удалять новообразование, может быть, на все сто процентов. Испытания окрашенного токсина на людях должны начаться в этом году, и, если они пройдут успешно, его можно будет использовать для лечения рака предстательной железы, ободочной и прямой кишки, легких, груди, поджелудочной железы и кожи».
Пока ни одно лекарство на основе скорпионьих токсинов не получило официального разрешения, однако эти токсины представляют собой весьма разносторонний химический арсенал. Одни могут бороться с раком, другие - стать основой сердечных, болеутоляющих, противоэпилептических и противомалярийных лекарств. Один из них, вероятно, даже можно будет использовать в качестве пестицида.
В отличие от скорпиона, улитка-конус выглядит довольно милым созданием. Но теперь, побывав на Фиджи с Золтаном Такасом, я узнал, что за внешней красотой улитки скрывается чудовище. Пищеварительная система улиток-конусов лишена и челюстей, и зубов. «Чтобы захватывать добычу, у них есть лишь довольно хрупкий “гарпун”, - говорит Балдомеро Оливера, зоолог из Университета Юты. - Зато в яде этих улиток содержится 50 или даже больше уникальных токсинов». Питающийся рыбками вид Conus purpurascens, один из любимцев Оливеры, своим вытягивающимся ядовитым хоботком в мгновение ока обездвиживает жертву - как будто электрошокером. Многочисленные токсины яда быстро рассредоточиваются по телу жертвы и подавляют мышечную активность.
Получить удар этим хоботком, по словам Оливеры, «все равно что быть укушенным коброй и отравиться рыбой фугу одновременно». (А между прочим, основной компонент яда фугу - тетродотоксин - более чем в тысячу раз опаснее для человека, чем цианид). Улитки-конусы, по словам Оливеры, похожи на маленькие фармацевтические компании, которые оперативно и в больших объемах производят сильнодействующие «препараты». Конотоксины из яда улиток блокируют выработку импульсов в нервных клетках - это свойство, как выясняется, помогает облегчить боль у больных на поздних стадиях рака. Содержащиеся в яде улиток белки конантокины успешно проходят испытания в качестве средства против эпилептических припадков. И конотоксины, и конантокины могут облегчать болезни Альцгеймера и Паркинсона, депрессию и даже никотиновую зависимость. Сегодня пять улиточьих токсинов проходят испытания на людях. Одно средство, синтезированное на основе токсина улитки-конуса, - циконотид - уже прошло клинические испытания и внедряется в производство. Циконотид - это мощное обезболивающее, а принцип его действия похож на принцип действия морфия.
Останавливающий кровотечение спрей на основе яда ложной кобры уже скоро будет спасать жизни людей на местах аварий.
У другого морского создания, карибской ковровой актинии, есть ядовитые щупальца, снабженные стрекательными клетками. Эти щупальца сначала оглушают добычу (маленькую рыбку или креветку), а потом обвивают ее и затаскивают в рот. Стрекательные клетки актинии, нематоцисты, вырабатывают яд, который можно использовать при лечении аутоиммунных заболеваний человека. В 1990-е годы научная группа под руководством физиолога Джорджа Шэнди из Калифорнийского университета, обнаружила, что один из токсинов яда актиний блокирует активность белка, участвующего в каскадах воспалительных реакций. Ученые модифицировали токсин и назвали его ShK-186. Биотехнологическая компания Kineta в Сиэтле разрабатывает на его основе лекарство против аутоиммунного гепатита и волчанки. «Особенно многообещающим, - рассказывает научный директор компании Шон Иадонато, -
ShK-186 делает то, насколько избирательно он присоединяется к пораженным клеткам. «Наше лекарство действует исключительно на клетки, вызывающие заболевание. Сложность в применении других препаратов заключается в том, что они имеют много побочных эффектов и делают больного более уязвимым для инфекций и рака».
Ковровая актиния дает человечеству надежду на то, что когда-нибудь мы сможем полностью излечивать сотни неизлечимых сейчас заболеваний. «ShK-186 позволит больным вести нормальную жизнь, - говорит Иадонато. - Однако разработка нового лекарства занимает много времени, даже если вы имеете дело с революционным открытием. Необходимо провести множество дополнительных исследований, чтобы убедиться, что у препарата нет побочных эффектов. Приходится разбирать все на компоненты и потом снова составлять вместе, чтобы получился именно тот результат, который нам нужен».
Сегодня применение ядов в медицине только набирает обороты, - молекулярные технологии позволяют изучать, копировать и модифицировать каждый из множества токсинов. Это значит, что останавливающий кровотечение спрей на основе яда ложной кобры уже скоро будет спасать жизни людей на местах аварий, а токсин из яда мамб поможет вылечить сердце.
Текст: Дженнифер Холланд http://nat-geo.ru/article/1410-istselenie-yadom/