В начале 1826 года атака на Миссолонги возобновилась. Ибрагим стремился показать, что его феллахи превосходят турок, которые вели осаду до его прибытия. Он направил свои войска в серию убийственных атак на слабую оборону Миссолонги. Впервые штык не справился, прежде всего потому, что для успешной атаки города необходима артиллерия, с которой у египтян было плохо. Отчаявшиеся жители города отбивали атаку за атакой из-за своих стен, но облегчения не было. Турки и их союзники огромной ценой захватили острова в лагуне и сумели полностью отрезать Миссолонги как с моря, так и с суши. Греческое правительство заплатило эскадре кораблей «Гидриот» крупную сумму за попытку разорвать кольцо, но их действия были вялыми и неэффективными. Уже нельзя было скрывать, что греки теряли превосходство на море. Английское золото лишило их смелости, и, в отличие от турок и египтян, они не улучшили свою военно-морскую технику и тактику в ходе войны.
К апрелю у жителей Миссолонги было запасов всего на несколько дней. Они отвергли предложения о капитуляции и приготовились сделать последнее отчаянное усилие. Было решено предпринять массовую вылазку и прорвать линию противника в горы. Для этого исхода была назначена ночь на 22 апреля 1826 года, и были приняты меры для нападения отряда вооруженных греков на тыл осаждающих в качестве отвлекающего маневра. Из общей численности населения осажденного города, насчитывавшего около 9000 человек, около 2000 человек всех возрастов были слишком слабы или больны, чтобы участвовать в исходе: они должны были быть брошены на произвол судьбы вместе с некоторыми из своих друзей и родственников, которые могли не оставить их. Остальные, в том числе множество женщин и детей, проделали бреши в курганах и подготовили мосты, чтобы пересечь огромный ров, отделявший их от врагов.
В девять часов начался исход, и поначалу казалось, что все идет хорошо. Несколько тысяч человек перешли мосты, и авангард прорвался через турецкие позиции, прежде чем турки успели оценить происходящее. Но вскоре началась. Турки начали стрелять по толпе, несколько человек упали с мостов в ров. На мгновение возникла паника, а затем толпа отступила в Миссолонги. Их судьба теперь была определена. Ибрагим немедленно приказал атаковать ослабленную оборону и захватил все стены. На рассвете следующего дня его офицеры разрешили войскам войти в город, и все было предано резне и грабежам. Несколько групп греков взорвали себя в пороховых погребах, когда были окружены врагами, вместо того, чтобы сдаться. Через несколько часов город Миссолонги превратился в дымящиеся безжизненные руины.
Ибрагим хвастался, что его люди отрезали 3000 голов, а в Константинополь в угоду султану отправили десять бочек засоленных человеческих ушей. От 3000 до 4000 женщин и мальчиков были взяты в рабство. Даже отряд, прорвавшийся через турецкие позиции, был в значительной степени уничтожен, поскольку им не посчастливилось встретиться с отрядом албанских всадников. Сотни умерли от голода.
Султан Махмуд в Константинополе и Мухаммед Али в Каире новость о падении Миссолонги встретили с ликованием. Это, казалось, было еще одним свидетельством успеха их политики. Еще один важный греческий город был захвачен, и греки получили полезный урок о том, как глупо продолжать свое сопротивление. На самом деле падение Миссолонги имело гораздо большее значение. Это было одно из самых решающих событий войны.