השפעת הטלומראז על הזדקנות בעכברים
Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice.
Tomás-Loba1 et al. (2008) Cell 135 p609-622.
מי לא רוצה למנוע הזדקנות? יש תעשית קוסמטיקה שלמה שעובדת על זה, וכמובן יש מחקרים רבים בנושא.
בין הממצאים שהתגלו עד כה נמצא שניתן להאריך את משך החיים של עכברים ע"י הגבלה קלורית (כלומר פחות אוכל לעכברים משמעו שהם יחיו יותר זמן), או חשיפה לרמות נמוכות של ההורמון IGF1.
במאמר הנדון, הצליחו ליצור עכברים שחיים עד 50% יותר מחבריהם ע"י ביטוי תמידי של TERT - טלומראז רוורס טרנסקריפטאז.
מהו TERT ומה תפקידו?
לכל הכרומוזומים שלנו יש בקצוות רצפים שנקראים טלומרים. לטלומרים תפקיד חשוב בשמירה על קצוות הכרומוזומים וTERT הוא האנזים שבעזרת תבנית RNA קצרה יוצר את הטלומרים.
בעבר נמצא שהטלומרים מתקצרים עם הזמן, בעיקר בתאים מתחלקים ולכן הטלומרים נקשרו להזדקנות של תאים. מצד שני, בתאים סרטניים רבים נמצא שהטלומרים לא מתקצרים (בגלל ביטוי ביתר של TERT) ולכן קיצור הטלומרים נחשב גם למנגנון הגנה מפני סרטן.
הקשר של הטלומראז להזדקנות הוא ברור, אבל כאשר מבטאים את הטלומראז ברמה קבועה בעכברים, העכברים, שלא במפתיע, לוקים בסרטן בתדירות הרבה יותר גבוהה מאשר חבריהם.
החוקרים במאמר זה הצליחו לעקוף את הבעיה הזו, ע"י כך שהשתמשו בעכברים שעמידים לסרטן. העכברים עמידים לסרטן מפני שהכניסו לגנום שלהם עותק שלישי של הגנים ל-p53 וp16/ARF. שני החלבונים שמקודדים ע"י גנים אלו הם חלבונים מדכאי סרטן ונוכחות העותק השלישי של הגן אכן מצליחה להפחית משמעותית את תדירות הסרטן בעכברים אלה. לדבריהם, עכברים אלה נותרו עמידים לסרטן גם לאחר הכנסת ה-TERT, כך שעתה היו להם עכברים שבעזרתם ניתן לבדוק השפעת TERT על הזדקנות.
התוצאות מעודדות:
ביטוי TERT הפחית משמעותית פתולוגיות שקשורות לזקנה כגון דלקות עור ודלקות בדרכי העיכול (הבדל של פי 3). כמו כן, שכבת האפידרמיס ושכבת השומן התת-עורית אשר עוברות הצירות משמעותית בעכברים מזדקנים, שמרו על העובי שלהן אצל עכברי הTERT. במבחן רגישות לדקסטרן (חומר שגורם לדימום מעיים ופצעים במעי) נמצא שעכברי הTERT סבלו הרבה פחות מדימומים ופצעים לעומת עכברי הביקורת.
מבחן טיפוס על חבל, שבודק קואורדינציה שריר-עצב, הראה שביצועי עכברי TERT בגיל שנה ומעלה היו טובים משמעותית מעכברי הביקורת (למעשה בעוד שרק 50% מעכברי הביקורת המבוגרים הצליחו כמו הצעירים, 100% מעכברי הTERT המבוגרים הצליחו כמו הצעירים).
סמן נוסף להזדקנות הוא עמידות לגלוקוז, וגם כאן עכברי ה-TERT הראו עמידות משופרת לעומת עכברי הביקורת.
גם סמנים מולקולריים אחרים שנקשרו עם זקנה הופיעו פחות אצל עכברי הTERT.
וכמובן, התוצאה המדהימה מכולן:
כאשר בדקו את אריכות הימים של העכברים, החציון של עכברי הTERT היה גבוה ב-26% מאשר של עכברי הביקורת. כאשר בדקו את אריכות הימים של העכברים שלא מתו בגלל סרטן, ההשפעה היתה ברורה יותר, כאשר החציון היה גבוה ב-50% מהביקורת.
כאשר הסתכלו על תוחלת החיים המקסימלית של העכברים, גילו שאחוז העכברים שהגיעו לגיל 3 (גיל מאוד זקן לעכברים) בעכברים הTERT היה 42%, לעומת 8% בביקורת, ומספר זה עלה ל-50% כאשר מדובר בקבוצת העכברים שלא חלתה בסרטן. כמו כן, הגיל הממוצע של הרבעון העליון של מאריכי הימים היה 163 שבועות, לעומת 146 שבועות בביקורת.
בניסוי ביקורת חשוב שהם ערכו, הם הראו שהפעילות מאריכת הימים היא פעילות הארכת הטלומרים ולא פעילות אחרת של האנזים. למעשה, הטלומרים בעכברים אלה היו ארוכים יותר משמעותית, הן בצעירים והן במבוגרים, מאשר בעכברי הביקורת.
בדיון, החוקרים מציינים שהשיפור בעכברים נמצא לא רק אצל המבוגרים אלא גם בעכברים צעירים, שנראו יותר בריאים (מבחינת פעילות מעיים וסבילות לגלוקוז) מאשר עכברי הביקורת הצעירים.
זה מצביע על כך שאובדן הטלומרים משפיע גם על תאים מסויימים אצל צעירים, ולכן שמירת הטלומירים חשובה גם לבריאות אופטימלית אצל אורגניזמים צעירים.
הם מציינים עוד שהאנזים בוטא בעיקר ברקמות אפיתליות, אבל השפעתו נראתה גם ברקמות שלא ביטאו את האנזים, כמו שריר ומוח, מה שמצביע על השפעה רב-מערכתית של ביטויו.
ממצא נוסף שלהם הוא בעכברים שמבטאים את שני החלבונים מדכאי הסרטן ללא הטלומראז. גם בעכברים אלה הם ראו הארכה מסויימת של הטלומר, והם מייחסים זאת לקצב חלוקה איטי יותר של תאי הגזע. לדעתם זה דבר טוב, שכן זה יכול לשמר מאגרים של תאי גזע לגילים מאוחרים יותר.
מבחינת היקף הממצאים, המאמר שלהם די מושלם. כמובן שהם יכלו לבדוק עוד ועוד סמנים של זקנה, אבל התמונה הכללית היא מעודדת ביותר. השיפור שהם קיבלו הוא בשיעור דומה לשיטות הארכת חיים אחרות כגון הגבלה קלורית או ירידה ברמות ההורמון IGF1.
ניסוי אחד שחבל שהם לא ביצעו, ויהיה מעניין לבדוק אותו, הוא שילוב של שתיים או יותר שיטות להארכת החיים בעכברים. האם נקבל עכברים שחיים יותר זמן, או שהגענו לגבול הגיל המקסימלי בכל אחת משיטות?
ניסוי מעניין נוסף שהחוקרים יכולים לבצע, הוא לבדוק את רמות ביטוי הטלומראז בבני אדם שחיים מעל גיל 100 ולראות האם זו אחת הסיבות לחיים הארוכים שלהם.
ומה כל זה מזכיר לי? כמובן, את משפחות הווארד של היינליין.
Tomás-Loba1 et al. (2008) Cell 135 p609-622.
מי לא רוצה למנוע הזדקנות? יש תעשית קוסמטיקה שלמה שעובדת על זה, וכמובן יש מחקרים רבים בנושא.
בין הממצאים שהתגלו עד כה נמצא שניתן להאריך את משך החיים של עכברים ע"י הגבלה קלורית (כלומר פחות אוכל לעכברים משמעו שהם יחיו יותר זמן), או חשיפה לרמות נמוכות של ההורמון IGF1.
במאמר הנדון, הצליחו ליצור עכברים שחיים עד 50% יותר מחבריהם ע"י ביטוי תמידי של TERT - טלומראז רוורס טרנסקריפטאז.
מהו TERT ומה תפקידו?
לכל הכרומוזומים שלנו יש בקצוות רצפים שנקראים טלומרים. לטלומרים תפקיד חשוב בשמירה על קצוות הכרומוזומים וTERT הוא האנזים שבעזרת תבנית RNA קצרה יוצר את הטלומרים.
בעבר נמצא שהטלומרים מתקצרים עם הזמן, בעיקר בתאים מתחלקים ולכן הטלומרים נקשרו להזדקנות של תאים. מצד שני, בתאים סרטניים רבים נמצא שהטלומרים לא מתקצרים (בגלל ביטוי ביתר של TERT) ולכן קיצור הטלומרים נחשב גם למנגנון הגנה מפני סרטן.
הקשר של הטלומראז להזדקנות הוא ברור, אבל כאשר מבטאים את הטלומראז ברמה קבועה בעכברים, העכברים, שלא במפתיע, לוקים בסרטן בתדירות הרבה יותר גבוהה מאשר חבריהם.
החוקרים במאמר זה הצליחו לעקוף את הבעיה הזו, ע"י כך שהשתמשו בעכברים שעמידים לסרטן. העכברים עמידים לסרטן מפני שהכניסו לגנום שלהם עותק שלישי של הגנים ל-p53 וp16/ARF. שני החלבונים שמקודדים ע"י גנים אלו הם חלבונים מדכאי סרטן ונוכחות העותק השלישי של הגן אכן מצליחה להפחית משמעותית את תדירות הסרטן בעכברים אלה. לדבריהם, עכברים אלה נותרו עמידים לסרטן גם לאחר הכנסת ה-TERT, כך שעתה היו להם עכברים שבעזרתם ניתן לבדוק השפעת TERT על הזדקנות.
התוצאות מעודדות:
ביטוי TERT הפחית משמעותית פתולוגיות שקשורות לזקנה כגון דלקות עור ודלקות בדרכי העיכול (הבדל של פי 3). כמו כן, שכבת האפידרמיס ושכבת השומן התת-עורית אשר עוברות הצירות משמעותית בעכברים מזדקנים, שמרו על העובי שלהן אצל עכברי הTERT. במבחן רגישות לדקסטרן (חומר שגורם לדימום מעיים ופצעים במעי) נמצא שעכברי הTERT סבלו הרבה פחות מדימומים ופצעים לעומת עכברי הביקורת.
מבחן טיפוס על חבל, שבודק קואורדינציה שריר-עצב, הראה שביצועי עכברי TERT בגיל שנה ומעלה היו טובים משמעותית מעכברי הביקורת (למעשה בעוד שרק 50% מעכברי הביקורת המבוגרים הצליחו כמו הצעירים, 100% מעכברי הTERT המבוגרים הצליחו כמו הצעירים).
סמן נוסף להזדקנות הוא עמידות לגלוקוז, וגם כאן עכברי ה-TERT הראו עמידות משופרת לעומת עכברי הביקורת.
גם סמנים מולקולריים אחרים שנקשרו עם זקנה הופיעו פחות אצל עכברי הTERT.
וכמובן, התוצאה המדהימה מכולן:
כאשר בדקו את אריכות הימים של העכברים, החציון של עכברי הTERT היה גבוה ב-26% מאשר של עכברי הביקורת. כאשר בדקו את אריכות הימים של העכברים שלא מתו בגלל סרטן, ההשפעה היתה ברורה יותר, כאשר החציון היה גבוה ב-50% מהביקורת.
כאשר הסתכלו על תוחלת החיים המקסימלית של העכברים, גילו שאחוז העכברים שהגיעו לגיל 3 (גיל מאוד זקן לעכברים) בעכברים הTERT היה 42%, לעומת 8% בביקורת, ומספר זה עלה ל-50% כאשר מדובר בקבוצת העכברים שלא חלתה בסרטן. כמו כן, הגיל הממוצע של הרבעון העליון של מאריכי הימים היה 163 שבועות, לעומת 146 שבועות בביקורת.
בניסוי ביקורת חשוב שהם ערכו, הם הראו שהפעילות מאריכת הימים היא פעילות הארכת הטלומרים ולא פעילות אחרת של האנזים. למעשה, הטלומרים בעכברים אלה היו ארוכים יותר משמעותית, הן בצעירים והן במבוגרים, מאשר בעכברי הביקורת.
בדיון, החוקרים מציינים שהשיפור בעכברים נמצא לא רק אצל המבוגרים אלא גם בעכברים צעירים, שנראו יותר בריאים (מבחינת פעילות מעיים וסבילות לגלוקוז) מאשר עכברי הביקורת הצעירים.
זה מצביע על כך שאובדן הטלומרים משפיע גם על תאים מסויימים אצל צעירים, ולכן שמירת הטלומירים חשובה גם לבריאות אופטימלית אצל אורגניזמים צעירים.
הם מציינים עוד שהאנזים בוטא בעיקר ברקמות אפיתליות, אבל השפעתו נראתה גם ברקמות שלא ביטאו את האנזים, כמו שריר ומוח, מה שמצביע על השפעה רב-מערכתית של ביטויו.
ממצא נוסף שלהם הוא בעכברים שמבטאים את שני החלבונים מדכאי הסרטן ללא הטלומראז. גם בעכברים אלה הם ראו הארכה מסויימת של הטלומר, והם מייחסים זאת לקצב חלוקה איטי יותר של תאי הגזע. לדעתם זה דבר טוב, שכן זה יכול לשמר מאגרים של תאי גזע לגילים מאוחרים יותר.
מבחינת היקף הממצאים, המאמר שלהם די מושלם. כמובן שהם יכלו לבדוק עוד ועוד סמנים של זקנה, אבל התמונה הכללית היא מעודדת ביותר. השיפור שהם קיבלו הוא בשיעור דומה לשיטות הארכת חיים אחרות כגון הגבלה קלורית או ירידה ברמות ההורמון IGF1.
ניסוי אחד שחבל שהם לא ביצעו, ויהיה מעניין לבדוק אותו, הוא שילוב של שתיים או יותר שיטות להארכת החיים בעכברים. האם נקבל עכברים שחיים יותר זמן, או שהגענו לגבול הגיל המקסימלי בכל אחת משיטות?
ניסוי מעניין נוסף שהחוקרים יכולים לבצע, הוא לבדוק את רמות ביטוי הטלומראז בבני אדם שחיים מעל גיל 100 ולראות האם זו אחת הסיבות לחיים הארוכים שלהם.
ומה כל זה מזכיר לי? כמובן, את משפחות הווארד של היינליין.