Почему не нужно полагаться на вакцину от COVID-19
Существует широко распространенное и, на самом деле, опасное предположение, что возвращение к нормальному состоянию возможно только после одобрения вакцины против SARS-2/COVID и это возвращение немедленно последует. Разрушение экономики из-за ненужных карантинов было прямым следствием первоначальной ошибки в оценке COVID-19 как второго «испанского гриппа». Теперь, когда нет надежного пути выхода из бездумной политики подавления COVID-19, те же самые некомпетентные правительства, консультируемые некомпетентными научными советниками, смотрят на вакцину как на манящее мгновенное решение. Это в лучшем случае наивно, а возможно, абсурдно, и в руках политиков - глубоко в той дыре, созданной ими благодаря их же карантинам, - ведет к новой катастрофе. Если говорить кратко, эти большие надежды на вакцину грозят грядущими тяжелыми временами.
COVID-19 изначально не подходит для того, чтобы бороться с ним при помощи вакцины: он относительно безвреден для большей части населения (отсюда сомнительная необходимость в массовой вакцинации), но представляет собой статистически значимый риск смертности для небольшой группы населения с ослабленной иммунной системой, о чем свидетельствует не только средний возраст умерших (82 года), но, что более важно, наличие сопутствующих заболеваний (90% + случаев). Вакцины созданы для того, чтобы вызывать специфический ответ иммунной системы с образованием антител: и широко признано, что их эффективность значительно снижается у пожилых и больных людей. Таким образом, вакцина против COVID-19 может разве что повысить иммунитет населения, которое подвержено лишь риску бессимптомного ношения, с дополнительным риском неизвестных потенциально тяжелых побочных эффектов вакцины для ранее здоровых взрослых и детей, в частности, зависимое от антитела усиление (усиление вхождение вируса в клетки под действием ненейтрализующего антитела). Хотя я не считаю себя «антиваксером», я буду рад стоять в самом конце очереди за любой вакциной против SARS-2/COVID.
Вакцины были успешными в искоренении оспы и полиомиелита. С их помощью может быть продолжено лечение других болезней, таких как корь, свинка и краснуха. Но процесс искоренения медленный, охватывающий десятилетия, даже при использовании проверенной и в целом эффективной вакцины. Ни одна из разрабатываемых в настоящее время вакцин против SARS-2/COVID даже не имеет полной устойчивости к инфекции в качестве основной конечной точки, и ни одна вакцина не является 100% эффективной. Недавние идиотские призывы к «искоренению COVID до нуля» показывают, что то, что составляет успешную вакцину, в настоящее время крайне плохо определено и, по-видимому, совершенно неправильно понимается ведущими политиками и общественностью в целом. По словам Сары Гилберт, руководящей разработкой вакцины Оксфордского университета (Astra), успехом будет «вакцина с высоким уровнем эффективности против болезней, которая также оказывает значительное влияние на передачу вируса. Ей не нужно будет лечить вас... Мы хотим, чтобы люди не попадали в больницу и не умирали. Если мы поможем вам в этом, я думаю, люди будут счастливы». Другими словами, успехом будет считаться смягчение последствий, а не искоренение вируса.
Мы еще не даже не услышали сообщений о племенах в Амазонке, в организме которых вырабатываются многообещающие антигены к SARS-2, но гонка за вакциной COVID-19 уже превратилась в битву множества конкурентов. В настоящее время в разработке находится аж 321 вакцина против SARS-2/COVID (см. Рис. 1), из которых только 6 в настоящее время находятся на продвинутой фазе 3 испытаний, которые (что крайне необычно) без учета безопасности и строгой дисциплины, могут проводиться параллельно с существующими более ранними стадиями, независимо от подтверждения, для ускорения разработки. Правительства также заранее обязались - с оплатой, которая понимается как условная - закупить более 2 миллиардов доз ведущих, но еще не проверенных вакцин-кандидатов, чтобы обеспечить наличие запасов, готовых к немедленному распространению после утверждения регулирующими органами. Эта первоначальная политически мотивированная борьба с целью как можно скорее охватить все неиммуногенные компоненты вакцин означает, что даже до того, как вакцина была одобрена, сейчас она настолько хороша, насколько это возможно для компаний, производящих вакцины: запасы уже созданы, а цены уже значительно уменьшены от 35 долларов за дозу, которую, как хвастались руководители Moderna, они могли установить в августе. Динамика отрасли не предполагает конкурентной среды, в которой одна компания (определенно не горстка) будет поддерживать какое-либо конкурентное преимущество, позволяющее им получать сверхприбыль.
Рис. 1. Вакцины COVID, которые сейчас находятся в стадии разработки (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00151-8)
Растут слухи о том, что вакцина будет одобрена перед президентскими выборами (3 ноября) в свете того, что федеральные органы здравоохранения (CDC) уведомили штаты о готовности к 1 ноября распространять вакцины. Также запланировано заседание Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для обсуждения вакцины от COVID 22 октября. Только вакцины, спонсируемые OWS, уже проходящие Фазу 3 испытаний (Moderna, BioNTech/Pfizer и Astra/Oxford), возможно, могут быть рассмотрены для утверждения 22 октября, но какое-либо одобрение непосредственно перед президентскими выборами выглядит крайне сомнительным. Об этом ниже.
Все разрабатываемые вакцины от COVID-19 носят экспериментальный характер: технологическая платформа для трех ведущих кандидатов, мРНК или вирусный вектор, никогда не одобрялась ни для одной вакцины. В настоящее время у нас есть только данные доклинических испытаний на мышах и обезьянах и мелкомасштабных испытаний на людях фазы 1, где данные не являются статистически значимыми из-за микроскопических выборок населения. Тем не менее, данные фазы 1 продемонстрировали, что разработчики вакцины могут (обычно после 2 доз) вызывать у здоровых взрослых добровольцев реакцию антител, эквивалентную или более высокую, чем у выздоравливающих пациентов с COVID-19, с наиболее переносимыми побочными эффектами, которые могут быть смягчены обезболивающими, такими как парацетамол. (BionTech/Pfizer https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728?term=bnt-162&draw=2
Moderna https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461?term=mrna-1273&draw=2&rank=3
Astra/Oxford https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext
Россия: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31867-5/fulltext)
Однако, как подтвердят скептические наблюдатели за дизайном испытаний лекарств, всегда интереснее отметить то, что не продемонстрировали данные испытаний: в этом случае продолжительность реакции антител (которая отделяет вакцину от терапевтического лечения) неизвестна и вероятность значительно уменьшится, что означает, что вакцина может работать только несколько недель. Мы не знаем, какой уровень ответа антител будет адекватным или что критически важно, обеспечивают ли образующиеся антитела какую-либо защиту от инфекции SARS-2 или симптомов COVID-19. И мы не знаем, в какой степени профиль побочных эффектов станет менее благоприятным, поскольку испытания фазы 3 проводятся с участием 30 000 добровольцев в более широких возрастных когортах, а не только в небольших (меньше 100) группах населения здоровых людей 18-65 лет. Ввиду подозрений в многочисленных ложноположительных результатах тестирования на COVID-19, которые могут сделать точные положительные тесты статистически бессмысленными, также важно, чтобы и в контрольной, и в вакцинированной группах применялся последовательный и точный процесс проверки положительных случаев, включая как минимум один признанный симптом болезни.
Данных испытаний иммунного ответа на уровне антител среди людей старше 65 лет на сегодняшний день очень мало. Компания Moderna утверждает, что их (фаза 1) ответ антител увеличивался в когорте более старшего возраста, хотя это было настолько нелогично и основано на такой низкой выборке населения, что было встречено с недоверием. Данные BioNtech (фаза 1) показали, как и ожидалось, статистически значимое снижение реакции антител в более старшей группе населения. Данные фазы 3 должны быть более информативными, хотя мы можем быть скептиками в отношении того, что любая когорта населения старше 65 лет в данных испытаний будет заполнена 66-летними фанатиками фитнеса, а не населением, действительно подверженным риску смертности от COVID-19 (хотя это будет считаться неэтично принимать в испытания добровольцев, действительно страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями).
Испытания фазы 3 все еще набирают добровольцев и ожидают массивных выборок населения до 30 000 добровольцев. Лучшим тестом для любой вакцины-кандидата будут «провокационные испытания с участием людей», когда вакцинированной группе впоследствии вводят вирус SARS-2, но пока не ясно, будут ли это санкционировано по этическим соображениям. Вместо этого в исследованиях будут сравниваться вакцинированные группы с контрольной группой (получавшей либо плацебо, либо другую вакцину). Существует ряд важных факторов, которые могут помешать быстрому результату: испытания полагаются на большие числа для получения статистической значимости, поэтому для быстрой регистрации требуется достаточное количество добровольцев из нужных групп населения; продолжительность ответа антител должна быть достаточно большой, чтобы доказать эффективность вакцины; и, что очень важно, достаточное количество контрольной группы должно заразиться COVID-19 естественным путем, чтобы иметь возможность надлежащего сравнения с вакцинированными группами. Если, что кажется очень вероятным, этого не произойдет до 22 октября, то у FDA вряд ли будет достаточно серьезных данных для рассмотрения.
Инвесторы фондового рынка также сосредоточат свое внимание на октябрьском заседании FDA. Заманчивая идея о лекарстве от COVID-19 привлекает деньги инвесторов, как пламя привлекает мотылька. Пять крупнейших (акции которых торгуются в США) игроков, сосредоточенных исключительно на COVID-19 (отбросим диверсифицированные «голубые фишки», такие как J&J, Astra, Sanofi, Glaxo и Pfizer, для которых их доля в разработке относительно небольшая) в настоящее время имеют совокупную рыночную стоимость 53 миллиарда долларов (см. рис. 2). Ни одна из этих компаний никогда ранее не производила успешную коммерческую вакцину или лекарства, и в настоящее время у них есть только 500 миллионов долларов выручки (всего 1% от стоимости капитала). Хотя скептицизм явно растет (сейчас группа потеряла 40% по сравнению с летним пиком), мы считаем, что оценка этих акций в совокупности все еще оторвана от реальности и является отражением спекулятивного пузыря. Если их вакцины-кандидаты будут одобрены, то очевидно, что есть возможности для значительного увеличения доходов, которые в настоящее время не отражаются в оценках доходов 2020 года, но при средних оценочных коэффициентах мультипликатора 100х (по сравнению с типичным мультипликатором продаж акций диверсифицированной фармацевтической компании 5х), это уже больше, чем ожидалось. Учтите, что текущий мировой рынок выручки от вакцин против гриппа составляет всего 4 миллиарда долларов, а рынок вакцин против COVID-19 обещает быть значительно более конкурентоспособным с большей неопределенностью в отношении продолжительности спроса.
Рис. 2. Пять крупнейших игроков, сосредоточенных исключительно на COVID-19
Прибыль от вакцин против SARS-2/COVID будет либо иллюзорной, если вакцины никогда не будут одобрены, либо будет ситуация с убывающей нулевой суммой, когда коллективный успех из-за жесткой конкуренции приведет к уменьшению объемов и снижению влияния на цены. Вполне вероятно, что население уже хорошо продвинулись в достижении коллективного иммунитета и без вакцины, поэтому, если вирус не превратится во что-то более смертоносное, спрос резко упадет. Хотя вполне возможно, что одной компании повезет и она получит одобрение регулирующих органов раньше других, и краткосрочный ажиотаж в отношении этой компании, вероятно, будет компенсирован разочарованием в других. Если все вакцины будут успешными, власти над ценами не будет. Вместе эти пять компаний, производящих чистые вакцины, в этом году привлекли 4 миллиарда долларов капитала, но инсайдеры-менеджеры продали акций на сумму более 300 миллионов долларов: всегда стоит помнить, что мир биотехнологий полон аферистов-мультимиллионеров, чьи компании никогда не получали прибыли и не выводили на рынок ни одного лекарства.
Никакая вакцина не устранит COVID-19 сразу. Таким образом, восприятие успешности вакцины обычной публикой расходится с реалистичными целями разработчиков вакцины. Следует иметь в виду, что вакцины от простуды до сих пор нет и что, хотя вакцины против гриппа смягчают симптомы гриппа примерно на 50% (только если они хорошо сочетаются с конкретным сезонным штаммом), они не работают хорошо у людей с уже ослабленной иммунной системой. Таким образом, несмотря на наличие вакцин, по оценкам ВОЗ, от сезонного гриппа ежегодно умирает 290-650 тысяч человек (сравните с 900 тысячами смертей от COVID-19 в этом году). Было бы неразумно возлагать большие надежды на вакцину от COVID-19. Вероятно, что в конечном итоге большинство вакцин продемонстрируют некоторую эффективность у здоровых взрослых людей, но ни одна из них не сможет предотвратить передачу или помочь определенной группе населения с уже ослабленной иммунной системой, подверженной риску заболевания COVID-19.
Поэтому для политиков представляется весьма сомнительным выбор избегать краткосрочного риска заражения путем продолжения политики подавления вируса в обманчивой надежде на то, что вакцинация устранит все риски для здоровья населения и позволит возобновить нормальную жизнь. В то время как вся шумиха была сосредоточена на гонке за разработку вакцины против SARS-2/COVID, более эффективное лечение госпитализированных пациентов, в основном с помощью дешевых терапевтических препаратов, и более разумное управление риском внутрибольничных инфекций уже значительно снизило риск смерти от COVID-19 до такой степени, что возможно, мы уже находимся на той стадии, когда люди могут умереть с COVID-19, но не от него. Представьте, что после 40 лет исследований и громких заявлений, вакцины от ВИЧ до сих пор не существует: решением для людей, инфицированных ВИЧ, желающих продолжить нормальную жизнь, были лучшие терапевтические препараты. Вместо того, чтобы думать в терминах бинарных положительных результатов, как при оспе или полиомиелите, было бы более реалистично думать о вакцине от COVID-19 как о средстве смягчения последствий, как при гриппе. Или, возможно, мы обнаружим, как в случае с ВИЧ, что решение с вакциной никогда не было наиболее вероятным или эффективным.
Источник