Впервые в документах Кузьминки упоминаются в 1716 году в прошении к властям Марии Яковлевны (урождённой Новосильцевой), вдовы солепромышленника Григория Дмитриевича Строганова, умершего владельца имения, о постройке в Кузьминках храма во имя Влахернской иконы Божьей Матери с приделом святого князя Александра Невского. Разрешение было дано. После постройки церкви имение Строгановых в Кузьминках (иное название Мельница) стало именоваться селом Влахернским, а первым священником нового храма определили Фёдора Фёдорова Крапивина, который служил здесь с 1720 по 1758 годы. Главной святыней местной церкви была семейная реликвия рода Строгановых - Влахернская икона Божьей Матери. Своё имя икона получила по местности у бухты Золотого Рога в северо-восточной части Константинополя - Влахерна, где по воле сестры византийского императора Феодосия II Пульхерии был воздвигнут храм Богородицы. Сам топоним Влахерна произошёл от имени скифского князя Лалоха или Лахерна, который воевал с греками и был убит ими в бою. С той греческой иконы Влахернской Божьей Матери в XVII веке сняли несколько списков (копий), один из коих был подарен позже Строгановым. Ныне эта древняя реликвия хранится в Третьяковской галерее.
Российский император Пётр I, бывавший в Кузьминках, возвёл 6 марта 1722 года род именитых людей Строгановых в баронское достоинство и пожаловал троим братьям ордена: Александру - св. Александра Невского, Николаю и Сергею - св. Анны. Позже сын последнего - Александр Сергеевич - получил графский титул и стал родоначальником графов Строгановых. До Петра Великого "русских баронов" не существовало: все находящиеся на Руси бароны были иноземцами с Запада. Первым "русским бароном" по желанию российского императора-реформатора стал в 1710 году подканцлер Шафиров, внук крещённого еврея. Спустя 12 лет баронами стали три брата Строгановых - Николай, Сергей и Александр.
Судьбоносным для Кузьминок явился 1757 год, когда Анна Строганова, дочь покойных барона Александра Григорьевича и баронессы Елены Васильевны (урождённой Мамоновой) Строгановых, вышла замуж за 26-летнего князя Михаила Михайловича Голицына, действительного камергера при императрице Елизавете Петровне. Владения Строгановых были разделены между сёстрами Анной и Варварой, первой досталось село Влахернское (оно же Кузьминки или Мельница) со всеми угодьями. Так Кузьминки перешли во владение рода Голицыных. Новый владелец начал существенное благоустройство своей вотчины, пригласив сюда в 1778 году зодчего Родиона Родионовича Казакова, а на подмогу ему (Казаков часто болел и был занят на других работах) Ивана Васильевича Еготова. При Голицыных село Влахернское продолжали посещать первые лица Российской империи. Так, зимой 1775 года здесь побывала Екатерина II.
Когда после смерти отца хозяином имения стал его сын, князь Сергей Михайлович Голицын I, тот пригласил для работ над усадебно-парковым ансамблем в Кузьминках архитектора Доменико (Дементия Ивановича) Жилярди, который в 1830 году построил напротив пристани Пропилеи, а в 1844-м спроектировал на пруду пристань сложной конфигурации из серого дикого камня с чугунной решёткой и чугунными львами (непосредственно строил пристань уже не он, поскольку к тому времени Доменико Жилярди покинул Россию). По его же рисункам на противоположном берегу воздвигли пристань поскромнее без львов и решёток. Соавтором Жилярди по работам в Кузьминках был русский зодчий Афанасий Григорьевич Григорьев, крепостной тамбовского помещика Кретова. Архитектурное образование он получил под руководством Джованни Жилярди, отца Доменико Жилярди. Из крепостной неволи Григорьев вышел в возрасте 22-х лет. В Москве он известен такими своими постройками, как церковь Большого Вознесения на Большой Никитской (в этом храме венчался А.С. Пушкин), дом Станицкой (ныне здесь музей Л.Н. Толстого), дом Хрущёвых на Пречистенке (теперь тут музей А. С. Пушкина), особняк Селезнёвых.
В 1821 году Доменико Жилярди перестроил старый Конный двор на берегу запруженной реки Голедянки: на фундаментах строения Родиона Казакова и Ивана Еготова он создал два двухэтажных флигеля с лепниной по фасаду, соединённые кирпичной оградой с полуциркульными окнами, а в середине воздвиг деревянный Музыкальный павильон (в его нише за дорическими колоннами музицировал оркестр крепостных музыкантов, услаждавших слух гуляющих вдоль берега запруженной Голедянки). В советское время, в 1978 году, Музыкальный павильон сгорел дотла, но в наши дни его восстановили. По бокам Музыкального павильона изначально стояли скульптурные фигуры, купленные С. М. Голицыным I у Пенны, но в 1846 году их заменили чугунными группами коней с вожатыми работы скульптора Петра Карловича Клодта, которые стоят здесь и поныне. В 1832 году Доменико Жилярди уехал на родину, а его дело в Кузьминках продолжил его двоюродный брат Александр Жилярди, автор проекта католического костёла св. Людовика на Малой Лубянке в Москве. У Голицына второй Жилярди работал до 1847 года, в основном завершая проекты своего предшественника.
Начало упадка усадьбы в Кузьминках положила реформа 1861 года императора Александра II, отметившего крепостное право. По реформе, получившие землю крестьяне должны были выплачивать помещикам её стоимость в качестве "временно-обязанных" и не могли уходить из деревень. Зато дворовые холопы, не получившие землю, имели право вернуться в родные места, и большинство из них ушли в города на заработки, что привело к обезлюдению многих усадеб, в том числе и Кузьминок. Землевладельцы начали продавать усадьбы или сдавать участки и дома в аренду под дачи. Так сделал, например, купец Голофтеев, владелец бывшего имения Дурасова - Люблино, соседнего с Кузьминками. В Люблино одну из дач, построенную в швейцарском вкусе, снял летом 1866 года врач А. П. Иванов, муж сестры Ф. М. Достоевского Веры. Тем же летом там гостил сам Фёдор Михайлович. На даче в Люблино он писал роман "Преступление и наказание".
Последний хозяин Кузьминок из рода Голицыных, князь Сергей Михайлович Голицын II, чьё детство и юность прошли во Франции, также сдавал земли усадебного парка в аренду дачникам. Под дачи были отданы и многие усадебные строения: оранжерея ("Оранжевая дача"), дом садовника ("Серая дача", теперь на её месте музей Константина Паустовского, ни коем образом, кстати, не связанного при жизни писателя с Кузьминками), флигель дворца, Ванный домик. Сюжет будто из пьесы А. П. Чехова "Вишнёвый сад". Не исключено, между прочим, что к написанию этой пьесы Чехова подтолкнули пореформенные события именно в Кузьминках, ведь с Кузьминками писатель был хорошо знаком, о чём свидетельствует его рассказ "У знакомых", действие которого происходит в Кузьминках и который в зачатке содержит весь сюжет "Вишнёвого сада".
В 1912 году С. М. Голицын II, навсегда покинувший Россию и умерший спустя три года в Швейцарии, продал усадьбу в Кузьминках Московскому городскому управлению. До 1917 года Кузьминки продолжали существовать как дачная местность для состоятельных господ.
В советское время история бывшей усадьбы Строгановых-Голицыных тесно связана - вплоть до наших дней - с Государственным институтом Экспериментальной ветеринарии (ГИЭВ), который перевели сюда из Петрограда в 1918 году. Тогда Кузьминки ещё считались ближним Подмосковьем рядом со станцией Люблино Курской железной дороги. Учёные приспособили усадебную оранжерею под научный корпус, аудиторию, библиотеку и читальный зал. В мезонине Египетского павильона устроили лабораторию по изучению сапа и туберкулёза. В южном флигеле разместили котельную и лабораторию, в восточном - канцелярию института, в ризнице - аквариум. Многие научные эксперименты представляли определённую угрозу для усадебного комплекса и здоровья людей. В роли подопытных использовали не только кроликов, но и овец, лошадей, коров. Трупы "отработанных" животных закапывали прямо на территории парка. Лишь в 1959 году соорудили специальный могильник в виде железобетонной ёмкости пятиметровой глубины, куда через люки сбрасывали трупы животных, задействованных в экспериментах лаборатории противорадиационной ветеринарной защиты. С 1970 года опыты стали ставить только на грызунах, а с 1990 года опасные эксперименты прекратили вообще. Но могильник остался и, по мнению специалистов санэпидемстанции, утратил свою герметичность, что чревато заражением запруженной реки Голедянки. Кроме того, оказалось утраченным многое из архитектурного наследия усадьбы в Кузьминках. Так, осенью 1931 года разобрали и переплавили чугунные триумфальные ворота, в 1996 году сгорели Ванный домик и дом на плотине, дом садовника сгорел ещё в 1970-е, но его восстановили и отдали под музей К. Г. Паустовского. Ещё в 1915 году сгорели главный усадебный дворец и правый флигель. Отстроенные на их месте в 1930-е годы корпуса для института Экспериментальной ветеринарии далеки от изначальных проектов.