9. Избыток андрогенов у плода ХХ
Развитие наружных гениталий по мужскому типу у плода ХY обеспечивается андрогенами. А что будет, если под таким же воздействием андрогенов окажется женский плод ХХ? Именно такая ситуация возникает при врождённой гиперплазии надпочечников (другое название этого наследственного заболевания - адреногенитальный синдром). Однако ген, дефект которого вызывает данное заболевание, напрямую в синтезе андрогенов не участвует. Тем не менее, он приводит к усиленной продукции этих гормонов в клетках коры надпочечников. Посмотрим, почему это происходит и как это сказывается на формировании пола у плода ХХ.
В надпочечниках синтезируются три типа гормонов - альдостерон, кортизол и андрогены (тестостерон и дигидротестостерон). Начальным субстратом для всех трёх является холестерин, а затем у каждого своя цепочка превращений, обеспечиваемая соответствующими ферментами. Этот процесс в очень упрощённом виде показан на рисунке.
Промежуточные соединения показаны серыми кружками. Ферменты обозначены зелёным цветом, за исключением 21-гидроксилазы (красный цвет). При дефиците этого фермента «предшественники» вынуждены идти в направлении, указанном красными стрелками.
Понятно, что дефицит какого-либо из этих ферментов, может снизить продукцию соответствующего гормона. Известно, по крайней мере, пять генетически различных вариантов врождённой гиперплазии надпочечников, но 90- 95% случаев приходится на ген CYP21A2, кодирующий фермент 21-гидроксилазу. Как видно на рисунке этот фермент принимает участие, как в синтезе альдостерона, так и кортизола. Соответственно дефект 21-гидроксилазы приведёт к снижению уровня этих гормонов. При этом увеличивается количество «предшественников», для которых теперь остаётся только цепочка, ведущая к синтезу андрогенов. Организм пытается компенсировать недостачу альдостерона и кортизола путём разрастания клеток надпочечников (это называется гиперплазия). Однако это хотя и увеличит в какой-то мере продукцию кортизола и альдостерона, но одновременно создаст ещё большее количество неиспользованных «предшественников», которые пойдут на синтез андрогенов. В норме количество андрогенов, продуцируемых надпочечниками, слишком мало, чтобы мешать формированию женского пола у ХХ плода. А вот при гиперплазии надпочечников ситуация иная - избыток андрогенов перенаправляет развитие гениталий плода ХХ в мужском направлении.
В зависимости от степени сохраняемой активности 21-гидроксилазы и соответственно уровня альдостерона и кортизола, врождённую гиперплазию надпочечников разделяют на три формы: две классические (тяжёлая и вирильная) и неклассическая. Термины вирильная, вирильность, вирилизация характеризуют появление мужских черт. Обе классические формы проявляются уже при рождении, тогда как неклассическая форма даёт о себе знать лишь в подростковом возрасте. При классической форме у плода ХХ формируются яичники, матка и фаллопиевы трубы, однако наружные гениталии либо неопределяемые, либо больше похожи на мужские. При тяжёлой форме вне зависимости от пола ребёнка возникают нарушения водно-солевого баланса, вызванные недостатком альдостерона. Поэтому эту форму также обозначают как сольтеряющую. Если терапия не будет вовремя начата, новорождённый погибнет. У вирильной формы подобных проблем нет. При обеих классических формах независимо от пола дети вначале быстро растут, но затем этот процесс останавливается и в итоге они оказываются меньшего роста, чем другие члены семьи. У женщин будет интенсивный рост волос на лице и мужской тип облысения, нерегулярные менструации, проблемы с фертильностью. Тоже касается женщин с неклассической формой, но у них при рождении типичные женские гениталии. Частота классических форм врождённой гиперплазии надпочечников варьирует в разных этнических группах. Среди европейцев это 1:10000-1:15000. А вот неклассическая форма встречается намного чаще - 1:1000.
Ген CYP21A2 находится на 6 хромосоме. Заболевание возникает, если ребёнок наследует дефектный ген и от отца и от матери. То есть, оба родителя здоровы, но у каждого один ген CYP21A2 дефектен, а другой нормальный. Вероятность того, что ребёнок унаследует дефектный ген и от отца и от матери, составляет 1/2 х 1/2 = 1/4 (или 25%).
Естественен вопрос, почему формы заболевания разные, если виновен один и тот же ген? Начнём с того, что к дефектности гена приводят мутации, то есть изменения в последовательности ДНК гена. Для гена CYP21A2 известно более 200 мутаций Далеко не все из них «плохие», есть и вполне нейтральные, которые никак не сказываются на активности кодируемой 21-гидроксилазы. Среди тех мутаций, которые вызывают заболевание, есть тяжёлые и сравнительно мягкие. В первом случае активность 21-гидроксилазы либо нулевая либо крайне низкая, во втором случае её активность все же частично сохранена. При сольтеряющей форме оба CYP21A2 гена (как отцовский, так и материнский) имеют тяжёлую мутацию. При вирильной форма обычно одна мутация тяжёлая, а другая мягкая, хотя возможно, что обе мутации мягкие. Последнее характерно и для неклассической формы заболевания. Наиболее часто встречающиеся мутации гена CYP21A2 показаны на рисунке. На нем, правда отсутствует ещё один частый вариант, при котором большей части гена CYP21A2 нет вообще (утрата участка ДНК называется делеция). Естественно, что эта делеция связана с тяжёлой формой заболевания.
Кодирующая часть гена CYP21A2 гена находится в десяти экзонах (зелёные прямоугольники с обозначением номера экзона). Участки гена между экзонами это интроны. Место нахождения мутаций указано стрелками, а название самой мутации в прямоугольнике над стрелкой
Родители могут иметь как разные мутации, так и одинаковые. Последнее наблюдается довольно часто, если родители пациента родственники. В этом случае они получили эту мутацию от общего предка. Оба варианта показаны на рисунке.
Половая самоидентификация (гендер) людей с врождённой гиперплазией надпочечников, в основном, совпадает с полом, присвоенным при рождении. Но возможны и ошибки. О трудностях при выборе пола новорождённых с неопределяемыми гениталиями я расскажу в будущих постах.
Три последних поста касались андрогенов. Думаю, пора рассказать о вариантах интерсексуальности, имеющих иные причины. Следующий пост будет о мужчинах с маткой.
(c)EIS-gen