Новости нейронауки из солнечного Юпитера.
Дисклеймер: этот пост не имеет прямого отношения к FINES проекту.
Пока мы тут собираем средства для исследования фенотропила, русские ученые из Флориды открывают новые механизмы регуляции памяти/обучения. Вот буквально вчера опубликовали новое открытие.
Встречайте сенсационную новость: комплекс трех белков RGS7/Gβ5/R7BP регулирует синаптическую пластичность и память в гиппокампе через влияние на передачу сигнала между GABABR и GIRK (перевод вольный).
Суть в том, что возбуждение нейрона, скажем, глутаматом вызывается резким током положительных ионов (в основном Na+) внутрь клетки, где их мало. Такой ток порождает изменение потенциала клеточной мембраны. Далее, по хитрому механизму это изменение потенциала мчится к другому концу нейрона и передает возбуждение следующему. В то же время, ионы K+, преобладающие внутри клетки, выйти наружу не могут. Но очень хотят, если верить уравнению Нернста. На помощь им приходят рецепторы "тормозных" нейромедиаторов. Например, GABA (гамма-аминомасляная кислота, ГАМК). В частности, GABAB рецепторы, через активацию G-протеина открывают специальные GIRК-каналы, через которые счастливые ионы К+ покидают клетку. Клетка становится менее положительно заряженной относительно окружающей среды и нужно больше Na+ чтобы ее возбудить. К слову, GABAA рецепторы, по совместительству ионные каналы, селективно пропускают анионы Cl- в клетку и тем самым приводят к аналогичному перераспределению зарядов.
Так вот, г-жа Островская под руководством профессора Мартемьянова установила комплекс из трех белков, который регулирует связь между GABAB рецепторами и GIRК-каналами. Что наиболее интересно, недостаток любого из трех белков - RGS7, Gβ5 или R7BP - приводит к тому, что экспериментальные мыши начинают конкретно тормозить.
Ленивый взгляд в википедию/PubMed выдал следующую информацию по этим белкам.
Рис. 1. Схематическая структура комплекса белков, исследованного в статье. RGS7 состоит из четырех субъединиц. DEP (аббревиатура от трех белков, где этот домен был впервые обнаружен: Disheveled - англ. букв. "взъерошенный" -, EGL-10 и Pleckstrin) и DHEX (DEP helical extension - англ. букв. "спиральное продолжение DEP") прикрепляют весь комплекс к мембране, у которой с внутренней стороны клетки болтается R7BP. GGL (G Protein gamma-like - "похожий на гамма-субъединицу G-протеина") отвечает за взаимодействие с Gβ5. Наконец, RGS (regulator of G protein signaling - "регулятор передачи сигнала G-протеином") отвечает за функциональную активность всего комплекса. А именно, путем взаимодействия с активированной субъединицей G-протеина, RGS ускоряет гидролиз GTP до GDP - и дезактивацию G-протеин связанного рецептора (например, GABAB). Источник
Рис. 2. Сравнение структуры комплекса RGS9-Gβ5 c G-протеином (Gαβγ). Источник
Еще интересна структурная аналогия между прикрепленным к мембране R7BP и т.н. SNARE белками, которые регулируют траффик синаптических везикул - небольших пузырьков, переносящих свежесинтезированные белки к мембранам (за их исследования, кстати, дали нобелевскую премию по физиологии и медицине в прошлом году).
Рис. 3. Ну совсем уж схематичное сравнение R7BP со SNARE белками (Syntaxin, Synaptobrevin, SNAP-25). Источник
В принципе, если уж совсем сильно потянуть за уши, то можно поспекулировать на тему возможного влияния рацетамовых ноотропов на этот механизм синаптической пластичности. Так, везикулярный белок SV2A - уже установленная мишень для бриварацетама и леветирацетама - новых антиэпилептических препаратов рацетамового ряда. Этот же белок тесно связан с GABA-ергической передачей. До сих пор, правда, не понятно, каким образом эти две системы - GABA-GIRK и SV2A - могут быть связаны между собой. Как знать, может быть находка русско-флоридской группы - это недостающая деталь этого паззла. А может, и совсем другого...
Пока мы тут собираем средства для исследования фенотропила, русские ученые из Флориды открывают новые механизмы регуляции памяти/обучения. Вот буквально вчера опубликовали новое открытие.
Встречайте сенсационную новость: комплекс трех белков RGS7/Gβ5/R7BP регулирует синаптическую пластичность и память в гиппокампе через влияние на передачу сигнала между GABABR и GIRK (перевод вольный).
Суть в том, что возбуждение нейрона, скажем, глутаматом вызывается резким током положительных ионов (в основном Na+) внутрь клетки, где их мало. Такой ток порождает изменение потенциала клеточной мембраны. Далее, по хитрому механизму это изменение потенциала мчится к другому концу нейрона и передает возбуждение следующему. В то же время, ионы K+, преобладающие внутри клетки, выйти наружу не могут. Но очень хотят, если верить уравнению Нернста. На помощь им приходят рецепторы "тормозных" нейромедиаторов. Например, GABA (гамма-аминомасляная кислота, ГАМК). В частности, GABAB рецепторы, через активацию G-протеина открывают специальные GIRК-каналы, через которые счастливые ионы К+ покидают клетку. Клетка становится менее положительно заряженной относительно окружающей среды и нужно больше Na+ чтобы ее возбудить. К слову, GABAA рецепторы, по совместительству ионные каналы, селективно пропускают анионы Cl- в клетку и тем самым приводят к аналогичному перераспределению зарядов.
Так вот, г-жа Островская под руководством профессора Мартемьянова установила комплекс из трех белков, который регулирует связь между GABAB рецепторами и GIRК-каналами. Что наиболее интересно, недостаток любого из трех белков - RGS7, Gβ5 или R7BP - приводит к тому, что экспериментальные мыши начинают конкретно тормозить.
Ленивый взгляд в википедию/PubMed выдал следующую информацию по этим белкам.
- RGS7 синтезируется практически только в головном мозге, без особого разбора по отделам. Это своеобразный универсальный белок-диверсант, ингибирующий агонисты G-протеиновых рецепторов изнутри клетки. Структура схематически изображена на Рис. 1. Более детальная структура аналогичного белка RGS9 в комплексе с Gβ5 - на Рис. 2.
- Gβ5 - это всего-навсего β-субъединица G-протеина, тип 5. G-протеины состоят из трех субъединиц: α, β и γ. У каждой из них свои функции. Так, α считается наиболее важной, т.к. именно она отвечает за активацию/деактивацию G-протеин связанных рецепторов (через гидролиз GTP до GDP).
- R7BP отвечает за локализацию RGS7 у клеточной мембраны. Все субъединицы G-протеина и без него все время тусуются там.
Рис. 1. Схематическая структура комплекса белков, исследованного в статье. RGS7 состоит из четырех субъединиц. DEP (аббревиатура от трех белков, где этот домен был впервые обнаружен: Disheveled - англ. букв. "взъерошенный" -, EGL-10 и Pleckstrin) и DHEX (DEP helical extension - англ. букв. "спиральное продолжение DEP") прикрепляют весь комплекс к мембране, у которой с внутренней стороны клетки болтается R7BP. GGL (G Protein gamma-like - "похожий на гамма-субъединицу G-протеина") отвечает за взаимодействие с Gβ5. Наконец, RGS (regulator of G protein signaling - "регулятор передачи сигнала G-протеином") отвечает за функциональную активность всего комплекса. А именно, путем взаимодействия с активированной субъединицей G-протеина, RGS ускоряет гидролиз GTP до GDP - и дезактивацию G-протеин связанного рецептора (например, GABAB). Источник
Рис. 2. Сравнение структуры комплекса RGS9-Gβ5 c G-протеином (Gαβγ). Источник
Еще интересна структурная аналогия между прикрепленным к мембране R7BP и т.н. SNARE белками, которые регулируют траффик синаптических везикул - небольших пузырьков, переносящих свежесинтезированные белки к мембранам (за их исследования, кстати, дали нобелевскую премию по физиологии и медицине в прошлом году).
Рис. 3. Ну совсем уж схематичное сравнение R7BP со SNARE белками (Syntaxin, Synaptobrevin, SNAP-25). Источник
В принципе, если уж совсем сильно потянуть за уши, то можно поспекулировать на тему возможного влияния рацетамовых ноотропов на этот механизм синаптической пластичности. Так, везикулярный белок SV2A - уже установленная мишень для бриварацетама и леветирацетама - новых антиэпилептических препаратов рацетамового ряда. Этот же белок тесно связан с GABA-ергической передачей. До сих пор, правда, не понятно, каким образом эти две системы - GABA-GIRK и SV2A - могут быть связаны между собой. Как знать, может быть находка русско-флоридской группы - это недостающая деталь этого паззла. А может, и совсем другого...