Генерики ч.2
Click to viewВ процессе работы Динеш Такур сталкивался с различными сложностями и несоответствием фактических практик разработки, производства и документирования работы тому, чему он учился и как было заведено в Мерк. Подозрения возникали и у других недавно нанятых именитых и опытных индусов, прибывших из-за рубежа, чтобы помочь воплощать индийскую мечту. Непосредственный начальник Динеша Такура, пригласивший его на работу, уволился в течение года из-за несогласия с методами работы в компании, причем не лестно отзываясь о ней в последние дни работы. Вместо него пришел новый уважаемый и порядочный человек - Раджиндер Кумар.
Видя, что в компании есть проблемы и реагируя на первые сигналы, поступившие из Всемирной организации здравоохранения, которая поставила под сомнение качество некоторых препаратов компании, реализуемых в Африке, Такур и Кумар провели внутренний аудит и составили отчет по результатам внутренней проверки (т. н. self-assessment report, SAR, который потом руководство Ранбакси всячески пыталось скрыть от всех, но который через Такура сначала попал к FDA, а потом стал достоянием общественности), в котором говорилось, что 50-60 % лекарств, производимых компанией и отправляемых ей на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. В случае лекарств, экспортируемых на развивающиеся рынки (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Южная Америка, сама Индия, Восточная Европа и Средняя Азия), отчет о внутреннем аудите указывал на почти 100%-ное несоответствие.
Такур и Кумар предложили правлению компании начать принимать соответствующие меры, чтобы разрешить сложившуюся ситуацию, но получили отказ, поскольку это подразумевало большие экономические вливания. На совещании правления на довод о том, что в Африке гибнут люди, Кумар получил ответ, что «это всего лишь черные». Не согласные, Кумар и Такур поочередно покинули Ранбакси.
Однако Такуру не давали покоя столь вопиющие нарушения, которые могли стоить большому числу людей жизни и здоровья, поэтому он принял решение анонимно проинформировать FDA о творящемся в компании. На первое письмо, которое Динеш Такур написал осенью 2005 г., ему никто не ответил, также как на второе и третье. Лишь после неоднократных обращений, в которых он все больше и больше описывал происходящее в компании, он получил первый ответ от руководства FDA, которое, однако, не спешило верить Такуру, подозревая обычный трудовой конфликт, и просило предоставить еще больше сведений. Такур писал с анонимного адреса и боялся раскрыть личность, в первую очередь опасаясь за свою безопасность и безопасность своей семьи, поскольку в Индии не действуют законы о защите информаторов, существующие в США, и поскольку семья Сингх, владевшая Ранбакси, была известна своими методами сведения счетов с неудобными людьми.
Тем не менее ему приходилось выдавать все больше и больше информации, в итоге он был вынужден передать FDA разгромный отчет о внутреннем аудите (SAR).
В своих письмах, а позже в ходе личных встреч с FDA Динеш Такур описывал, что Ранбакси подделывала данные о стабильности; без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытании на растворение; подделывала отчеты об анализе на примеси, которые зашкаливали; не докладывала в препараты активные ингредиенты; на ряд препаратов вообще не вела никакие данные ни о производстве, ни о контроле. В компании была налажена схема масштабной закупки оригинальных препаратов за рубежом и завоза их на заводы Ранбакси для подделывания результатов испытаний на растворение, данных о стабильности и исследований биоэквивалентности; такой серый ввоз был практически обязанностью тех, кто выезжал в США или Европу (однажды индийский таможенник конфисковал у одного из начальников Ранбакси несколько тысяч упаковок разных лекарств, которые тот, якобы, ввозил для личных нужд). Более того, любые проверяемые во время инспектирования данные могли были быть сфабрикованы в считанные часы-дни перед инспекцией и даже во время нее.
Бюрократическая машина FDA двигалась очень медленно: только спустя 2 года после обращения агентством было принято решение устроить внеочередную проверку компании. До этого инспектированием в Индии занимался Мурал Гавини, этнический индус, который очень благосклонно относился к подконтрольным производителям, порой позволяя себе недопустимые методы работы, включая предварительное согласование инспекционного отчета с проверяемой компанией и снятие замечаний с производственной площадки во время телефонного разговора с представителем производителя. Мурал Гавини мыслил себя в качестве помощника отрасли, ее учителя, который наставлял компании, как правильно работать.
В этот раз FDA решила отправить других инспекторов для проверки одного из индийских заводов компании.
Здесь следует отметить недостаток инспекционных ресурсов в агентстве. Так, инспекции некоторых зарубежных производителей проводились не чаще чем раз в 10 лет. Кроме того, в отличие от собственных производителей, во избежание дипломатических недоразумений FDA заблаговременно уведомляло зарубежные компании о предстоящей инспекции, что, по мнению некоторых служащих агентства, являлось приглашением к непослушанию. В самих США инспекторы FDA просто приходят к любому производителю лекарства или в заведение общепита либо фермеру без предварительного уведомления (в агентстве особо никто не пользовался процедурами уведомления о предстоящей инспекции, и они даже не были проработаны). Некоторые инспекторы делают это ночью, поскольку именно тогда выявляются наиболее тяжкие злодеяния. Например, так был выявлен ресторан, подававший посетителям собачатину, а также производитель лекарств, сжигавший бракованные препараты в лесу.
Первые инспекции не выявили ничего столь серьезного, что позволило бы закрыть завод, но инспекторов не покидало ощущение, что их обманывают. Например, на одном из заводов были обнаружены две большие холодильные установки. В одной - ожидаемо - хранились лекарства для исследований. В другой хранились немаркированные лекарства для неизвестных целей. Содержимое второго холодильника в Ранбакси особо не объясняли, аргументируя тем, что это не запрещено правилами GMP.
На любые несоответствия у компании находилась тысяча объяснений и отговорок, почему что-то не соответствует положенному. У служащих FDA даже складывалось впечатление, что единственное, что хорошо получается у компании, - это оправдываться в несоответствиях. Меж тем пусть и медленно, но расследование шло своим чередом. К 2010 г. стало понятно, что масштаб нарушений превышает наихудшие предположения регулятора: работники агентства всегда считали, что компании в целом работают по правилам, только иногда допуская нарушения различной тяжести. Они и предположить не могли, что вся компания будет работать исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля и подделки регистрационной документации для доступа на мировые рынки.
Так, в конце концов выяснилось, что во втором холодильники лежали лекарства для подделывания результатов стабильности. Стабильность оценивается в определенных условиях, например при температуре 25 градусов и влажности 60 % в течение нескольких лет. За это время происходит постепенное разложение лекарственного препарата с образованием примесей (иногда небезопасных) и снижением активности. Если разложение происходит быстрее некоторой нормы, препарат признается нестабильным. Это может объясняться, к примеру, либо неправильной разработкой препарата (например, неудачным выбором вспомогательных веществ), либо погрешностями в производстве, либо и тем и другим. В любом случае при обнаружении нестабильности препарат не должен выводиться на рынок. Холодильник же предназначался для намеренного замедления разложения лекарств за счет хранения их в прохладных условиях, в которых реакции разложения протекали гораздо медленнее, что позволяло фабрикровать данные о стабильности за счет тестирования препаратов, хранившихся в более мягких условиях деградации, и выдавая их за результаты испытаний в требуемых условиях.
В такой ситуации требовалось не просто останавливать импорт с виновных заводов (основным индийским заводам Ранбакси к тому времени уже было запрещено экспортировать лекарства в США), требовался контроль всех лекарств компании, а это чрезвычайно ресурсоемко даже для такого гиганта, как FDA. К тому же любые официальные процедуры против производителей мгновенно обрастали бюрократией, созданной во многом самим агентством для упорядочивания процессов. Требовалось «ядерное оружие», которое бы позволило скинуть с агентства бремя доказывания низкого качества лекарств и обязать производителя доказывать, что всего его лекарства, находящиеся на рынке США, качественные. И такое оружие в распоряжении FDA имелось…
Процедура Application Integrity Policy (политика безупречности досье, AIP) предусматривает приостановку регистрации всех лекарств компании, остановку импорта и налагает на производителя обязанность провести скрупулезные аудиты производства и разработки, прибегнув к услугам международных авторитетных консультантов и аудиторов, заключения которых вправе рассматривать агентство. После получения положительного заключения таких аудиторов компания обязана в индивидуальном порядке доказать, что каждый из зарегистрированных в США препаратов достоин находится на рынке страны. Фактически процедура предполагает повторную регистрацию всех препаратов компании.
Тогда же FDA вместе с департаментом юстиции, который подключился к делу, сошлись во мнении, что на компанию нужно будет наложить большой штраф. Поначалу озвучивалась сумма, равная 3,5 млрд. долл.
Следует, однако, отметить, что расследование дела шло так не быстро, как того хотели Динеш Такур и ряд служащих FDA, которые непосредственно вели дело и видели масштаб проблем. Они недоумевали, почему Ранбакси до сих пор продает лекарства на рынке США. Очевидно, что на тот момент всё агентство знало о происходящем, однако некоторые служащие намеренно тормозили дело и не давали ему ход. Примечательно, что примерно в это же время, когда рынок США захлестнул поток лекарств из Индии, от отдельных пациентов, медицинских работников, ассоциаций клиницистов и пациентских организаций стали поступать жалобы на качество лекарств.
В 2010 г., когда FDA наконец-то запустила процедуру AIPв отношении Ранбакси, агентство получало десятки тысяч рекламаций от пациентов и врачей о некачественных генериках. В то же время другая индийская компания - «Доктор Реддис Лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories) провела несколько масштабных изъятий / отзывов с рынка своего такролимуса. Такролимус - лекарство для профилактики отторжения трансплантата, имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому высоко критично, чтобы препарат очень точно дозировался. На фоне применения препарата, которым некоторые аптеки автоматически заменяли оригинальный такролимус Програф (на основании правил замены, описанных в т. н. Оранжевой книге), отмечались случаи ухудшения состояния пациентов из-за начинающейся болезни «трансплантат против хозяина». Документированы случаи полного отторжения трансплантата. По всей стране врачи стали отговаривать пациентов принимать индийские генерики.
По признанию некоторых клиницистов после неоднократных подобных ситуаций по всей стране, они начали обращать внимание, какой производитель указан на этикетке. В книге упоминаются, в частности, случаи, когда воспроизведенный метопролол с пролонгированным высвобождением не снижал частоту сердечных сокращений, генерик торасемида не уменьшал отеки у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, воспроизведенный правастатин не снижал содержание холестерина в крови, пероральные сахароснижающие препараты не уменьшали гипергликемию, амлодипин не снижал артериальное давление и многое другое. Помимо упомянутых Ранбакси и Реддис, в выпуске на рынок некачественных препаратов были уличены и другие индийские компании, в том числе Ауробиндо, Гленмарк, Торрент и др.
Начало:
Продолжение: