Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение
Вакс В. В.
Consilium-Medicum, 2001, №11, Том 3
Список сокращений:
АКТГ - адренокортикотропный гормон
ВИП - вазоинтестинальный пептид
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон
ГСБ - гонадотропинсвязывающий белок
ДА - дофамин
ПИФ - пролактинингибирующие факторы
ПРЛ - пролактин
ПСФ - пролактинстимулирующие факторы
СТГ - соматотропный гормон
Т4 - тироксин
ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон
ХПН - хроническая почечная недостаточность
Гиперпролактинемия (повышение уровня пролактина - ПРЛ - в крови) является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции, с которой в клинической практике встречаются как эндокринологи, так и гинекологи, урологи, сексопатологи. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин. Чаще всего гиперпролактинемия встречается у молодых женщин в возрасте 25-40 лет, значительно реже - у мужчин такого же возраста.
Синдром гиперпролактинемии - это сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также носит название гиперпролактинемического гипогонадизма, а у женщин - синдрома персистирующей галактореи-аменореи.
Особенности секреции и регуляции ПРЛ
ПРЛ является полипептидным гормоном, секретирующимся в пролактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% всего клеточного состава аденогипофиза и концентрируются, главным образом, в его заднелатеральной области.
Уровни ПРЛ в сыворотке, определяемые радиоиммунологическими методами, не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Например, некоторые женщины с очень высоким уровнем ПРЛ в сыворотке, определенным радиоиммунологическими методами, имеют нормальный менструальный цикл и не имеют галактореи, и наоборот. Это несоответствие в настоящее время объясняется гетерогенностью циркулирующего в крови ПРЛ. При различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного ПРЛ может значительно колебаться. В настоящее время выявлены следующие основные изоформы циркулирующего ПРЛ: "малый" ПРЛ (молекулярная масса - ММ - около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью; "большой" ПРЛ (ММ около 50 кДа), возможно состоящий из димерной и тримерной форм; "большой-большой" ПРЛ (ММ около 100 кДа); гликозилированная форма ПРЛ с ММ 25 кДа. Гетерогенные формы ПРЛ обнаружены как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях. "Большой" и "большой-большой" формы ПРЛ, видимо, имеют более низкое сродство к рецепторам и, следовательно, обладают небольшой биологической активностью, чем объясняется отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии в случаях наличия в сыворотке таких изоформ ПРЛ.
У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер - выявлены отчетливые изменения секреции ПРЛ в течение дня, которые не контролируются циркадным ритмом: постоянное повышение ПРЛ отмечается в течение сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. Увеличение ПРЛ отмечается через 60-90 мин после засыпания и не связано с определенной стадией сна. После пробуждения концентрации ПРЛ в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Однако эти колебания ПРЛ в течение дня в нестрессовых состояниях всегда находятся в пределах нормального диапазона.
Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез.
Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, можно условно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) - дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок (ГСБ) и ПРЛ-стимулирующие (ПСФ) - серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП), опиаты (энкефалин, b-эндорфин, метэнкефалин), нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин II.
Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в области дугообразного и перивентрикулярного ядер медиобазальной области гипоталамуса. ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Идентифицировано два типа рецепторов - Д1 и Д2. Рецепторы типа Д1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы Д2 - угнетают. Дофамин и его антагонисты стимулируют Д2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и биосинтеза ПРЛ. ДА угнетает также деление клеток и синтез ДНК, что сопровождается исчезновением секреторных гранул в пролактотрофах и стимулированием процессов кринофагии. Поэтому в лечении гиперпролактинемии часто с успехом используются различные агонисты дофамина.
Физиологическое торможение секреции ПРЛ зависит от нормальной гипоталамической секреции ДА, транспорта ДА в гипофиз по гипоталамо-гипофизарной портальной системе, присутствия дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза.
Гиперпролактинемия у мужчин и небеременных эутиреоидных женщин отражает нарушение нормального механизма физиологического торможения секреции ПРЛ.
На секрецию ПРЛ оказывают влияние йодтиронины щитовидной железы и эстрогены. Влияние тироксина и эстрогенов косвенное: они изменяют число рецепторов ТРГ на лактотрофах. Тироксин по механизму отрицательной обратной связи снижает, а эстрогены увеличивают их число. Эстрогены также стимулируют экспрессию гена ПРЛ, поэтому у женщин до менопаузы концентрация ПРЛ в сыворотке выше, чем у мужчин или у женщин после менопаузы.
Скорость секреции ПРЛ контролируется по принципу короткой петли механизма обратной связи посредством регуляции уровня ДА в гипоталамусе. Контроль осуществляется через активацию дофаминергических нервных окончаний срединного возвышения и повышение концентрации ДА. Регуляция секреции ПРЛ по принципу "длинной" цепи обратной связи не доказана.
Нарушение регуляции лактотропной функции гипофиза чаще всего проявляется неконтролируемым повышением секреции ПРЛ, которое приводит к развитию синдрома гиперпролактинемии.
Причины гиперпролактинемии
Синдром гиперпролактинемии является проявлением как самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях, соматогенных и нервно-психических нарушениях.
Причины, приводящие к гиперсекреции ПРЛ, подразделяются на физиологические, патологические и фармакологические
Физиологические причины
В физиологических условиях стимуляция высвобождения ПРЛ наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), приема белковой пищи и является, скорее всего, результатом стимуляции ПРЛ-рилизинг-факторов, чем отсутствием подавления дофамина. Секреция ПРЛ стимулируется физическими нагрузками (такими, как бег или езда на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Хотя ПРЛ часто называется стрессовым гормоном, эффект умственного и психологического стресса на выделение этого гормона четко не продемонстрирован. Концентрация ПРЛ повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, такими как гипотония или обморок. Последние реакции вероятно ответственны за повышение ПРЛ, наблюдаемое в течение венепункции. Гипогликемия является одним из мощных стимулов секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин. ПРЛ не играет какой-либо роли в гомеостазе глюкозы, а повышение ПРЛ, вызванное гипогликемией, вероятнее всего, происходит в результате нарушения функции центральной нервной системы.
Фармакологические причины
Разнообразные фармакологические факторы могут влиять на секрецию ПРЛ. Препараты, нарушающие синтез, метаболизм, поглощение или связывание ДА рецепторами, приводят к снижению эффективности ДА и за счет этого к гиперсекреции ПРЛ. Поскольку ДА является физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором, все лекарственные препараты, которые уменьшают центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (например, фенотиазины, бутирофеноны, пимозид, домперидон) или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (например, резерпин) или влияя на остановку синтеза ДА (например, метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию. В то время как действие антагонистов ДА на секрецию ПРЛ происходит, вероятно, в гипофизе через дофаминовые рецепторы лактотрофов человека, средства, истощающие запасы ДА и ингибиторы синтеза ДА, вероятно уменьшают выделение ДА из срединного возвышения в портальную систему, таким образом способствуя повышению ПРЛ.
Опиатные алкалоиды (и эндогенные опиоиды) - мощные стимуляторы секреции ПРЛ у человека. Гиперпролактинемический эффект опиатов, вероятно, вызван уменьшением метаболизма ДА и его уменьшенной секрецией в срединном возвышении, таким образом приводя к снижению уровней ДА в гипофизарной ножке. Возможно, что гиперпролактинемия вместе с уменьшенными уровнями ЛГ являются патогенетическими причинами гипогонадотропного гипогонадизма, часто сочетающегося с хроническим злоупотреблением опиатов.
H2-антагонисты, типа циметидина, стимулируют секрецию ПРЛ только тогда, когда назначаются в больших дозировках парентерально, что, возможно, отражает недостаточную способность этих средств проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм влияния этих препаратов может быть опосредован снижением дофаминергического тонуса в гипоталамусе.
Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию ПРЛ, причем в зависимости от дозы препарата. Введение эстрогенов в фармакологических дозах вызывает острое и выраженное повышение секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин с соответствующим подавлением уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке. Повышенные уровни ПРЛ на фоне введения эстрогенов, вероятно, обусловлены увеличенной амплитудой импульсов секреции ПРЛ в течение суток. Это положительное воздействие эстрогенов на характер секреции ПРЛ обусловлено прямым стимулирующим действием на лактотрофы, а именно на синтез ДНК. Эстрогены также обладают антидофаминовым действием и значительно снижают способность ДА тормозить секрецию ПРЛ.
Патологические причины
Заболевания гипоталамуса. Патологические процессы в гипоталамусе и воронке (ножке) гипофиза могут сопровождаться гиперпролактинемией, которая в данном случае связана с разрушением эндосупраселлярной опухолью гипофиза, вызывающей компрессию или повреждение (перерезку) ножки гипофиза, гипоталамических тубероинфундибулярных дофаминергических нейронов и/или блокадой доставки ДА к портальной системе. Таким образом, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (гистиоцитоз, туберкулез и саркоидоз), метастазы, артериовенозные пороки приводят к синдрому "перерезки" ножки гипофиза. Внешнее облучение гипоталамической области может уменьшать синтез и/или выделение дофамина, способствуя повышению ПРЛ.
Пролактиномы. Микропролактиномы (Ј10 мм в диаметре) и макропролактиномы (>10 мм в диаметре) представляют наиболее часто встречаемую аденому гипофиза и наиболее частую причину гиперпролактинемии. Обычно уровни ПРЛ при пролактиномах чрезвычайно высоки (>200 нг/мл; 4000 мЕд/л), с уровнями в пределах от 40 до 25000 нг/мл (800-500000 мкЕд/мл). Хотя высокая концентрация ПРЛ в плазме может предполагать присутствие аденомы гипофиза, исключения из этого правила не редки и уровни ПРЛ ниже 100 нг/мл (2000 мкЕд/мл) могут быть также выявлены у пациентов с опухолями гипофиза, секретирующими ПРЛ, верифицированными после хирургического вмешательства с помощью иммуногистохимического анализа и электронной микроскопии.
Заболевания гипофиза. Поскольку гипоталамус через ДА оказывает тоническое тормозящее действие на секрецию ПРЛ гипофизом, "перерезка" или повреждение ножки гипофиза какой либо опухолью, т.е. перерыв связи между гипоталамусом и аденогипофизом, и в результате прекращение поступления ДА в портальную систему приводит к повышению высвобождения ПРЛ, чем объясняется умеренная гиперпролактинемия при различных опухолях и образованиях гипофиза, имеющих супраселлярное распространение. Чтобы отграничить такие опухоли от пролактином, некоторыми авторами используется несколько неудачный термин "псевдопролактинома".
У 40% пациентов с акромегалией и СТГ-секретирующими опухолями гипофиза, 25% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 50% больных с синдромом Нельсона имеются увеличенные уровни ПРЛ в крови. Возможным объяснением гиперсекреции ПРЛ может быть наличие смешанной аденомы гипофиза, когда кроме последней имеется гиперсекреция СТГ (маммосоматотрофная аденома) или адренокортикотропного гормона (АКТГ) (кортикопролактотрофная аденома) из соответственно соматотрофных и кортикотрофных клеток и/или при наличии супраселлярного распространения гиперсекреция ПРЛ обусловлена компрессией ножки гипофиза, что препятствует доставке ДА к лактотрофам. Подобные механизмы могут быть предложены для гиперпролактинемии, встречающейся при опухолях гипофиза, секретирующих ТТГ и гонадотропины. Гиперпролактинемия из-за перерезки ножки гипофиза встречается и при других патологических процессах в турецком седле - краниофарингиоме, "пустом" турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме.
Первичный гипотиреоз. Повышенные уровни ПРЛ выявляются у пациентов с первичным гипотиреозом почти в 40% случаев. Эти нарушения обычно нормализуются соответствующей заместительной терапией тиреоидными гормонами. В настоящее время считается, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину и соответственно к гиперпролактинемии. Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются снижение высвобождения гипоталамического ДА и чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к ДА на лактотрофах.
Синдром поликистозных яичников и хронические заболевания органов малого таза. Гиперпролактинемия отмечается у 30-60% больных с синдромом поликистозных яичников и, вероятнее всего, обусловлена гиперпродукцией эстрогенов. Нередко умеренная гиперпролактинемия встречается при наружном генитальном эндометриозе, кистах яичников, миомах матки, хроническом сальпингоофорите и спаечном процессе в малом тазу.
Хронический простатит. При хроническом простатите больные часто жалуются на снижение половых функций, в том числе и снижение полового влечения, а при гормональном исследовании в крови выявляется увеличенная концентрация ПРЛ. Генез гиперпролактинемии при хроническом простатите у мужчин остается дискутабельным. Известно, что в результате длительных воспалительных процессов в предстательной железе развивается атрофия железистой паренхимы и миоэпителиальных элементов железы, сопровождающаяся уменьшением секреции тестостерона. Для больных с простатитом характерно также ингибирование превращения тестостерона в дегидротестостерон. Снижение секреции тестостерона и дегидротестостерона приводит к относительному увеличению концентрации эстрадиола. Сенсибилизация гипофиза эстрогенами в свою очередь приводит к гиперпролактинемии. Относительная гиперэстрогенемия отрицательно действует на сперматогенез, а гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия приводят к нарушению всех составляющих копулятивного цикла больного.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН). При ХПН гиперпролактинемия встречается у около 30% больных и у около 80% больных с терминальной стадией ХПН, которым проводится гемодиализ. Точный механизм гиперпролактинемии при ХПН остается до конца не изученным. Это не связано с задержкой иммунореактивных продуктов деградации ПРЛ, но может быть следствием снижения на 30% уровня метаболического клиренса ПРЛ. Секреция ПРЛ у этих пациентов увеличена приблизительно в 3 раза, что, вероятно, обусловлено снижением способности ДА ингибировать секрецию ПРЛ, наличием в крови недиализированных факторов, конкурирующих с ДА за связывание с его рецептором на лактотрофах или развитием пострецепторных нарушений.
Цирроз печени. Умеренная гиперпролактинемия может встречаться у пациентов с циррозом печени. Причины этого биохимического нарушения многофакторные: увеличенная степень продукции эстрогенов, наличие синдрома низкого T3, изменение в центральном метаболизме моноамина, вторичном к болезни непосредственно и/или к чрезмерному употреблению алкоголя.
Эктопическая секреция пролактина. Эктопическая гиперпролактинемия - чрезвычайно редкое явление. Некоторые опухоли, например бронхогенные раки и гипернефромы, могут секретировать ПРЛ. В литературе имеется описание всего нескольких случаев.
Идиопатическая гиперпролактинемия. Пациенты с умеренной гиперпролактинемией (25-80 нг/мл; 500-1600 мкЕд/мл), но без рентгенологических (компьютерная томография - КТ, магнитно-резонансная томография - МРТ) признаков микроаденомы и/или гипоталамо-гипофизарной патологии, часто рассматриваются как имеющие "идиопатическую" или "функциональную" гиперпролактинемию. Однако когда все физиологические и патологические причины гиперпролактинемии были исключены и было проведено надлежащее биохимическое исследование, идиопатическая гиперпролактинемия оказывается относительно редкой, и может просто указывать на гипоталамо-гипофизарные повреждения, диагностика которых является ниже предела разрешающей способности рентгенографических методов, используемых в настоящее время.
Одной из возможных причин идиопатической гиперпролактинемии могут быть аутоиммунные нарушения - синтез антител к ПРЛ и лактотрофам. Наличие антител к ПРЛ приводит к агрегации низкомолекулярных мономеров ПРЛ с иммуноглобулином G, что приводит к образованию комплексов с молекулярной массой свыше 100 кДа - так называемый макропролактин. Мономерный ПРЛ обладает наибольшей биологической активностью, но иммунореактивность высокомолекулярных комплексов и низкомолекулярного ПРЛ сравнимы между собой. Поэтому в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона может повышаться содержание общего иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови, что не сопровождается повышением ее биологической активности. Макропролактинемия часто встречается у женщины с повышенным уровнем ПРЛ и интактным турецким седлом.
Клинические проявления гиперпролактинемии
Клиника гиперпролактинемии широко варьирует от случая к случаю, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия всех симптомов, которые в основном включают в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме - признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области.
Репродуктивные и сексуальные нарушения. Поскольку как у женщин, так и у мужчин ПРЛ основную роль играет в регуляции репродуктивной функции, то гиперпролактинемия, как правило и в первую очередь, приводит к нарушениям этой системы - формированию синдрома гипогонадизма.
У женщин с гиперпролактинемией в типичных случаях отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 70% женщин с гиперпролактинемией). Необходимым условием развития галактореи служит повышенный уровень ПРЛ на фоне достаточного содержания эстрогенов в крови. Однако сопутствующий гипогонадизм, обусловливающий недостаточность эстрогенов, приводит к парадоксальному прекращению галактореи.
Гиперпролактинемия выявляется у 15-20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; у около 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие и у 70% - сочетание галактореи и бесплодия.
Возможными механизмами репродуктивной дисфункции у женщин при гиперпролактинемии являются: ингибирование пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению частоты импульсов ЛГ; блокада рецепторов ЛГ в яичниках; угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов; ингибирование ФСГ-зависимой овариальной ароматазы, что приводит к снижению продукции эстрогенов; ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы.
У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), уменьшение вторичных половых признаков (2-21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастия (6-23%). Галакторея встречается очень редко (0,5-8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. У около 15% мужчин с ПРЛ-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать и опухоль выявляется случайно при проведении КТ или МРТ головного мозга по другим показаниям.
Часто причиной для первого посещения врача у большинства мужчин с пролактиномой является снижение остроты зрения и/или ограничение полей зрения, т.е. имеет место более поздняя диагностика (по сравнению с женщинами) на стадии зрительных нарушений. Возможно, это связано с тем, что у женщин имеется более объективная симптоматика - нарушение менструального цикла, что в более ранние сроки приводит их к гинекологу. Поскольку у мужчин клиническая симптоматика более субъективна, то это не всегда вовремя позволяет пациенту обратиться к врачу. Наличие снижения полового влечения и потенции приписывается самим пациентом к возрастным изменениям. Некоторые пациенты более молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью в силу наличия слабого типа половой конституции, психопатологических черт характера, иногда, при отсутствии сексуальной мотивации, их приводят или заставляют обследоваться партнерши.
Нередко имеет место ошибочная диагностика - пациенты подолгу лечатся у сексопатологов, урологов по поводу импотенции, а со зрительными нарушениями - у офтальмологов с различными заболеваниями (атрофия зрительного нерва, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, ретробульбарный неврит).
При сексуальной дисфункции у мужчин гиперпролактинемия выявляется в 0,4-11% случаев, а в некоторых исследованиях достигает 20%, поэтому исследование уровня ПРЛ в крови является важным этапом в диагностике причин импотенции.
При хронической гиперпролактинемии у мужчин ингибируется пульсаторное выделение ГнРГ и, следовательно, гонадотропная секреция, в результате чего в сыворотке крови снижаются уровни тестостерона (имеются предположения и о снижении секреции ЛГ при хронической гиперпролактинемии, прежде всего, через уменьшения количества в гипофизе ГнРГ-рецепторов и частоты и амплитуды пульсации ЛГ); в результате блокады 5a-редуктазы увеличенными уровнями ПРЛ происходит редукция конверсии тестостерона в дегидротестостерон, что в некоторых случаях объясняет наличие клинических признаков гипогонадизма, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона. Предполагается, что непосредственно истощение ДА в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем гиперпролактинемии.
Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области
Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию. Распространение ПРЛ-секретирующей опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма, компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза - несахарному диабету, изъязвление дна турецкого седла - к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ринорее (ликворее - истечению спиномозговой жидкости), латеральный (параселлярный) рост - к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Головная боль часто сопутствует гиперпролактинемии опухолевого генеза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы седла) экспансивнорастущей опухолью.
Метаболические нарушения
Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у нелеченных женщин и мужчин с гиперпролактинемией прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровней ПРЛ и половых гормонов в сыворотке крови. У около 40-60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью.
Психоэмоциональные нарушения
Эмоционально-личностные расстройства, как правило, склонность к депрессии, нарушение сна отмечается у около 20-30% больных. Жалобы неспецифического характера - повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации наблюдаются у 15-25% пациентов.
Consilium-Medicum, 2001, №11, Том 3
Список сокращений:
АКТГ - адренокортикотропный гормон
ВИП - вазоинтестинальный пептид
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон
ГСБ - гонадотропинсвязывающий белок
ДА - дофамин
ПИФ - пролактинингибирующие факторы
ПРЛ - пролактин
ПСФ - пролактинстимулирующие факторы
СТГ - соматотропный гормон
Т4 - тироксин
ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон
ХПН - хроническая почечная недостаточность
Гиперпролактинемия (повышение уровня пролактина - ПРЛ - в крови) является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции, с которой в клинической практике встречаются как эндокринологи, так и гинекологи, урологи, сексопатологи. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин. Чаще всего гиперпролактинемия встречается у молодых женщин в возрасте 25-40 лет, значительно реже - у мужчин такого же возраста.
Синдром гиперпролактинемии - это сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также носит название гиперпролактинемического гипогонадизма, а у женщин - синдрома персистирующей галактореи-аменореи.
Особенности секреции и регуляции ПРЛ
ПРЛ является полипептидным гормоном, секретирующимся в пролактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% всего клеточного состава аденогипофиза и концентрируются, главным образом, в его заднелатеральной области.
Уровни ПРЛ в сыворотке, определяемые радиоиммунологическими методами, не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Например, некоторые женщины с очень высоким уровнем ПРЛ в сыворотке, определенным радиоиммунологическими методами, имеют нормальный менструальный цикл и не имеют галактореи, и наоборот. Это несоответствие в настоящее время объясняется гетерогенностью циркулирующего в крови ПРЛ. При различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного ПРЛ может значительно колебаться. В настоящее время выявлены следующие основные изоформы циркулирующего ПРЛ: "малый" ПРЛ (молекулярная масса - ММ - около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью; "большой" ПРЛ (ММ около 50 кДа), возможно состоящий из димерной и тримерной форм; "большой-большой" ПРЛ (ММ около 100 кДа); гликозилированная форма ПРЛ с ММ 25 кДа. Гетерогенные формы ПРЛ обнаружены как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях. "Большой" и "большой-большой" формы ПРЛ, видимо, имеют более низкое сродство к рецепторам и, следовательно, обладают небольшой биологической активностью, чем объясняется отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии в случаях наличия в сыворотке таких изоформ ПРЛ.
У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер - выявлены отчетливые изменения секреции ПРЛ в течение дня, которые не контролируются циркадным ритмом: постоянное повышение ПРЛ отмечается в течение сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. Увеличение ПРЛ отмечается через 60-90 мин после засыпания и не связано с определенной стадией сна. После пробуждения концентрации ПРЛ в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Однако эти колебания ПРЛ в течение дня в нестрессовых состояниях всегда находятся в пределах нормального диапазона.
Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез.
Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, можно условно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) - дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок (ГСБ) и ПРЛ-стимулирующие (ПСФ) - серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП), опиаты (энкефалин, b-эндорфин, метэнкефалин), нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин II.
Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в области дугообразного и перивентрикулярного ядер медиобазальной области гипоталамуса. ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Идентифицировано два типа рецепторов - Д1 и Д2. Рецепторы типа Д1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы Д2 - угнетают. Дофамин и его антагонисты стимулируют Д2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и биосинтеза ПРЛ. ДА угнетает также деление клеток и синтез ДНК, что сопровождается исчезновением секреторных гранул в пролактотрофах и стимулированием процессов кринофагии. Поэтому в лечении гиперпролактинемии часто с успехом используются различные агонисты дофамина.
Физиологическое торможение секреции ПРЛ зависит от нормальной гипоталамической секреции ДА, транспорта ДА в гипофиз по гипоталамо-гипофизарной портальной системе, присутствия дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза.
Гиперпролактинемия у мужчин и небеременных эутиреоидных женщин отражает нарушение нормального механизма физиологического торможения секреции ПРЛ.
На секрецию ПРЛ оказывают влияние йодтиронины щитовидной железы и эстрогены. Влияние тироксина и эстрогенов косвенное: они изменяют число рецепторов ТРГ на лактотрофах. Тироксин по механизму отрицательной обратной связи снижает, а эстрогены увеличивают их число. Эстрогены также стимулируют экспрессию гена ПРЛ, поэтому у женщин до менопаузы концентрация ПРЛ в сыворотке выше, чем у мужчин или у женщин после менопаузы.
Скорость секреции ПРЛ контролируется по принципу короткой петли механизма обратной связи посредством регуляции уровня ДА в гипоталамусе. Контроль осуществляется через активацию дофаминергических нервных окончаний срединного возвышения и повышение концентрации ДА. Регуляция секреции ПРЛ по принципу "длинной" цепи обратной связи не доказана.
Нарушение регуляции лактотропной функции гипофиза чаще всего проявляется неконтролируемым повышением секреции ПРЛ, которое приводит к развитию синдрома гиперпролактинемии.
Причины гиперпролактинемии
Синдром гиперпролактинемии является проявлением как самостоятельного гипоталамо-гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях, соматогенных и нервно-психических нарушениях.
Причины, приводящие к гиперсекреции ПРЛ, подразделяются на физиологические, патологические и фармакологические
Физиологические причины
В физиологических условиях стимуляция высвобождения ПРЛ наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), приема белковой пищи и является, скорее всего, результатом стимуляции ПРЛ-рилизинг-факторов, чем отсутствием подавления дофамина. Секреция ПРЛ стимулируется физическими нагрузками (такими, как бег или езда на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Хотя ПРЛ часто называется стрессовым гормоном, эффект умственного и психологического стресса на выделение этого гормона четко не продемонстрирован. Концентрация ПРЛ повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, такими как гипотония или обморок. Последние реакции вероятно ответственны за повышение ПРЛ, наблюдаемое в течение венепункции. Гипогликемия является одним из мощных стимулов секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин. ПРЛ не играет какой-либо роли в гомеостазе глюкозы, а повышение ПРЛ, вызванное гипогликемией, вероятнее всего, происходит в результате нарушения функции центральной нервной системы.
Фармакологические причины
Разнообразные фармакологические факторы могут влиять на секрецию ПРЛ. Препараты, нарушающие синтез, метаболизм, поглощение или связывание ДА рецепторами, приводят к снижению эффективности ДА и за счет этого к гиперсекреции ПРЛ. Поскольку ДА является физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором, все лекарственные препараты, которые уменьшают центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (например, фенотиазины, бутирофеноны, пимозид, домперидон) или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (например, резерпин) или влияя на остановку синтеза ДА (например, метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию. В то время как действие антагонистов ДА на секрецию ПРЛ происходит, вероятно, в гипофизе через дофаминовые рецепторы лактотрофов человека, средства, истощающие запасы ДА и ингибиторы синтеза ДА, вероятно уменьшают выделение ДА из срединного возвышения в портальную систему, таким образом способствуя повышению ПРЛ.
Опиатные алкалоиды (и эндогенные опиоиды) - мощные стимуляторы секреции ПРЛ у человека. Гиперпролактинемический эффект опиатов, вероятно, вызван уменьшением метаболизма ДА и его уменьшенной секрецией в срединном возвышении, таким образом приводя к снижению уровней ДА в гипофизарной ножке. Возможно, что гиперпролактинемия вместе с уменьшенными уровнями ЛГ являются патогенетическими причинами гипогонадотропного гипогонадизма, часто сочетающегося с хроническим злоупотреблением опиатов.
H2-антагонисты, типа циметидина, стимулируют секрецию ПРЛ только тогда, когда назначаются в больших дозировках парентерально, что, возможно, отражает недостаточную способность этих средств проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм влияния этих препаратов может быть опосредован снижением дофаминергического тонуса в гипоталамусе.
Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию ПРЛ, причем в зависимости от дозы препарата. Введение эстрогенов в фармакологических дозах вызывает острое и выраженное повышение секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин с соответствующим подавлением уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке. Повышенные уровни ПРЛ на фоне введения эстрогенов, вероятно, обусловлены увеличенной амплитудой импульсов секреции ПРЛ в течение суток. Это положительное воздействие эстрогенов на характер секреции ПРЛ обусловлено прямым стимулирующим действием на лактотрофы, а именно на синтез ДНК. Эстрогены также обладают антидофаминовым действием и значительно снижают способность ДА тормозить секрецию ПРЛ.
Патологические причины
Заболевания гипоталамуса. Патологические процессы в гипоталамусе и воронке (ножке) гипофиза могут сопровождаться гиперпролактинемией, которая в данном случае связана с разрушением эндосупраселлярной опухолью гипофиза, вызывающей компрессию или повреждение (перерезку) ножки гипофиза, гипоталамических тубероинфундибулярных дофаминергических нейронов и/или блокадой доставки ДА к портальной системе. Таким образом, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (гистиоцитоз, туберкулез и саркоидоз), метастазы, артериовенозные пороки приводят к синдрому "перерезки" ножки гипофиза. Внешнее облучение гипоталамической области может уменьшать синтез и/или выделение дофамина, способствуя повышению ПРЛ.
Пролактиномы. Микропролактиномы (Ј10 мм в диаметре) и макропролактиномы (>10 мм в диаметре) представляют наиболее часто встречаемую аденому гипофиза и наиболее частую причину гиперпролактинемии. Обычно уровни ПРЛ при пролактиномах чрезвычайно высоки (>200 нг/мл; 4000 мЕд/л), с уровнями в пределах от 40 до 25000 нг/мл (800-500000 мкЕд/мл). Хотя высокая концентрация ПРЛ в плазме может предполагать присутствие аденомы гипофиза, исключения из этого правила не редки и уровни ПРЛ ниже 100 нг/мл (2000 мкЕд/мл) могут быть также выявлены у пациентов с опухолями гипофиза, секретирующими ПРЛ, верифицированными после хирургического вмешательства с помощью иммуногистохимического анализа и электронной микроскопии.
Заболевания гипофиза. Поскольку гипоталамус через ДА оказывает тоническое тормозящее действие на секрецию ПРЛ гипофизом, "перерезка" или повреждение ножки гипофиза какой либо опухолью, т.е. перерыв связи между гипоталамусом и аденогипофизом, и в результате прекращение поступления ДА в портальную систему приводит к повышению высвобождения ПРЛ, чем объясняется умеренная гиперпролактинемия при различных опухолях и образованиях гипофиза, имеющих супраселлярное распространение. Чтобы отграничить такие опухоли от пролактином, некоторыми авторами используется несколько неудачный термин "псевдопролактинома".
У 40% пациентов с акромегалией и СТГ-секретирующими опухолями гипофиза, 25% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 50% больных с синдромом Нельсона имеются увеличенные уровни ПРЛ в крови. Возможным объяснением гиперсекреции ПРЛ может быть наличие смешанной аденомы гипофиза, когда кроме последней имеется гиперсекреция СТГ (маммосоматотрофная аденома) или адренокортикотропного гормона (АКТГ) (кортикопролактотрофная аденома) из соответственно соматотрофных и кортикотрофных клеток и/или при наличии супраселлярного распространения гиперсекреция ПРЛ обусловлена компрессией ножки гипофиза, что препятствует доставке ДА к лактотрофам. Подобные механизмы могут быть предложены для гиперпролактинемии, встречающейся при опухолях гипофиза, секретирующих ТТГ и гонадотропины. Гиперпролактинемия из-за перерезки ножки гипофиза встречается и при других патологических процессах в турецком седле - краниофарингиоме, "пустом" турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме.
Первичный гипотиреоз. Повышенные уровни ПРЛ выявляются у пациентов с первичным гипотиреозом почти в 40% случаев. Эти нарушения обычно нормализуются соответствующей заместительной терапией тиреоидными гормонами. В настоящее время считается, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину и соответственно к гиперпролактинемии. Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются снижение высвобождения гипоталамического ДА и чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к ДА на лактотрофах.
Синдром поликистозных яичников и хронические заболевания органов малого таза. Гиперпролактинемия отмечается у 30-60% больных с синдромом поликистозных яичников и, вероятнее всего, обусловлена гиперпродукцией эстрогенов. Нередко умеренная гиперпролактинемия встречается при наружном генитальном эндометриозе, кистах яичников, миомах матки, хроническом сальпингоофорите и спаечном процессе в малом тазу.
Хронический простатит. При хроническом простатите больные часто жалуются на снижение половых функций, в том числе и снижение полового влечения, а при гормональном исследовании в крови выявляется увеличенная концентрация ПРЛ. Генез гиперпролактинемии при хроническом простатите у мужчин остается дискутабельным. Известно, что в результате длительных воспалительных процессов в предстательной железе развивается атрофия железистой паренхимы и миоэпителиальных элементов железы, сопровождающаяся уменьшением секреции тестостерона. Для больных с простатитом характерно также ингибирование превращения тестостерона в дегидротестостерон. Снижение секреции тестостерона и дегидротестостерона приводит к относительному увеличению концентрации эстрадиола. Сенсибилизация гипофиза эстрогенами в свою очередь приводит к гиперпролактинемии. Относительная гиперэстрогенемия отрицательно действует на сперматогенез, а гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия приводят к нарушению всех составляющих копулятивного цикла больного.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН). При ХПН гиперпролактинемия встречается у около 30% больных и у около 80% больных с терминальной стадией ХПН, которым проводится гемодиализ. Точный механизм гиперпролактинемии при ХПН остается до конца не изученным. Это не связано с задержкой иммунореактивных продуктов деградации ПРЛ, но может быть следствием снижения на 30% уровня метаболического клиренса ПРЛ. Секреция ПРЛ у этих пациентов увеличена приблизительно в 3 раза, что, вероятно, обусловлено снижением способности ДА ингибировать секрецию ПРЛ, наличием в крови недиализированных факторов, конкурирующих с ДА за связывание с его рецептором на лактотрофах или развитием пострецепторных нарушений.
Цирроз печени. Умеренная гиперпролактинемия может встречаться у пациентов с циррозом печени. Причины этого биохимического нарушения многофакторные: увеличенная степень продукции эстрогенов, наличие синдрома низкого T3, изменение в центральном метаболизме моноамина, вторичном к болезни непосредственно и/или к чрезмерному употреблению алкоголя.
Эктопическая секреция пролактина. Эктопическая гиперпролактинемия - чрезвычайно редкое явление. Некоторые опухоли, например бронхогенные раки и гипернефромы, могут секретировать ПРЛ. В литературе имеется описание всего нескольких случаев.
Идиопатическая гиперпролактинемия. Пациенты с умеренной гиперпролактинемией (25-80 нг/мл; 500-1600 мкЕд/мл), но без рентгенологических (компьютерная томография - КТ, магнитно-резонансная томография - МРТ) признаков микроаденомы и/или гипоталамо-гипофизарной патологии, часто рассматриваются как имеющие "идиопатическую" или "функциональную" гиперпролактинемию. Однако когда все физиологические и патологические причины гиперпролактинемии были исключены и было проведено надлежащее биохимическое исследование, идиопатическая гиперпролактинемия оказывается относительно редкой, и может просто указывать на гипоталамо-гипофизарные повреждения, диагностика которых является ниже предела разрешающей способности рентгенографических методов, используемых в настоящее время.
Одной из возможных причин идиопатической гиперпролактинемии могут быть аутоиммунные нарушения - синтез антител к ПРЛ и лактотрофам. Наличие антител к ПРЛ приводит к агрегации низкомолекулярных мономеров ПРЛ с иммуноглобулином G, что приводит к образованию комплексов с молекулярной массой свыше 100 кДа - так называемый макропролактин. Мономерный ПРЛ обладает наибольшей биологической активностью, но иммунореактивность высокомолекулярных комплексов и низкомолекулярного ПРЛ сравнимы между собой. Поэтому в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона может повышаться содержание общего иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови, что не сопровождается повышением ее биологической активности. Макропролактинемия часто встречается у женщины с повышенным уровнем ПРЛ и интактным турецким седлом.
Клинические проявления гиперпролактинемии
Клиника гиперпролактинемии широко варьирует от случая к случаю, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия всех симптомов, которые в основном включают в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме - признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области.
Репродуктивные и сексуальные нарушения. Поскольку как у женщин, так и у мужчин ПРЛ основную роль играет в регуляции репродуктивной функции, то гиперпролактинемия, как правило и в первую очередь, приводит к нарушениям этой системы - формированию синдрома гипогонадизма.
У женщин с гиперпролактинемией в типичных случаях отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 70% женщин с гиперпролактинемией). Необходимым условием развития галактореи служит повышенный уровень ПРЛ на фоне достаточного содержания эстрогенов в крови. Однако сопутствующий гипогонадизм, обусловливающий недостаточность эстрогенов, приводит к парадоксальному прекращению галактореи.
Гиперпролактинемия выявляется у 15-20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; у около 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие и у 70% - сочетание галактореи и бесплодия.
Возможными механизмами репродуктивной дисфункции у женщин при гиперпролактинемии являются: ингибирование пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению частоты импульсов ЛГ; блокада рецепторов ЛГ в яичниках; угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов; ингибирование ФСГ-зависимой овариальной ароматазы, что приводит к снижению продукции эстрогенов; ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы.
У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), уменьшение вторичных половых признаков (2-21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастия (6-23%). Галакторея встречается очень редко (0,5-8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. У около 15% мужчин с ПРЛ-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать и опухоль выявляется случайно при проведении КТ или МРТ головного мозга по другим показаниям.
Часто причиной для первого посещения врача у большинства мужчин с пролактиномой является снижение остроты зрения и/или ограничение полей зрения, т.е. имеет место более поздняя диагностика (по сравнению с женщинами) на стадии зрительных нарушений. Возможно, это связано с тем, что у женщин имеется более объективная симптоматика - нарушение менструального цикла, что в более ранние сроки приводит их к гинекологу. Поскольку у мужчин клиническая симптоматика более субъективна, то это не всегда вовремя позволяет пациенту обратиться к врачу. Наличие снижения полового влечения и потенции приписывается самим пациентом к возрастным изменениям. Некоторые пациенты более молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью в силу наличия слабого типа половой конституции, психопатологических черт характера, иногда, при отсутствии сексуальной мотивации, их приводят или заставляют обследоваться партнерши.
Нередко имеет место ошибочная диагностика - пациенты подолгу лечатся у сексопатологов, урологов по поводу импотенции, а со зрительными нарушениями - у офтальмологов с различными заболеваниями (атрофия зрительного нерва, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, ретробульбарный неврит).
При сексуальной дисфункции у мужчин гиперпролактинемия выявляется в 0,4-11% случаев, а в некоторых исследованиях достигает 20%, поэтому исследование уровня ПРЛ в крови является важным этапом в диагностике причин импотенции.
При хронической гиперпролактинемии у мужчин ингибируется пульсаторное выделение ГнРГ и, следовательно, гонадотропная секреция, в результате чего в сыворотке крови снижаются уровни тестостерона (имеются предположения и о снижении секреции ЛГ при хронической гиперпролактинемии, прежде всего, через уменьшения количества в гипофизе ГнРГ-рецепторов и частоты и амплитуды пульсации ЛГ); в результате блокады 5a-редуктазы увеличенными уровнями ПРЛ происходит редукция конверсии тестостерона в дегидротестостерон, что в некоторых случаях объясняет наличие клинических признаков гипогонадизма, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона. Предполагается, что непосредственно истощение ДА в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем гиперпролактинемии.
Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области
Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию. Распространение ПРЛ-секретирующей опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма, компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза - несахарному диабету, изъязвление дна турецкого седла - к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ринорее (ликворее - истечению спиномозговой жидкости), латеральный (параселлярный) рост - к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Головная боль часто сопутствует гиперпролактинемии опухолевого генеза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы седла) экспансивнорастущей опухолью.
Метаболические нарушения
Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у нелеченных женщин и мужчин с гиперпролактинемией прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровней ПРЛ и половых гормонов в сыворотке крови. У около 40-60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью.
Психоэмоциональные нарушения
Эмоционально-личностные расстройства, как правило, склонность к депрессии, нарушение сна отмечается у около 20-30% больных. Жалобы неспецифического характера - повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации наблюдаются у 15-25% пациентов.