Новости диабетологии СД2. Май 2023, часть 2

[diabet_2]

Продолжаю майские новости диабетической прессы, см. часть 1. Нас ждут темы мраморного мяса диабетической мышцы, циркадных часов и часиков, и многое другое ...


Мраморное мясо диабетика



Майский Nature Reviews Endocrinology порадовал обзорно-исследовательской статьей о роли внутримышечной жировой ткани в нарушении обмена веществ.

Внутримышечная жировая ткань (IMAT) пропорционально выше у людей с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, чем у людей без этих состояний, и явно связана с резистентностью к инсулину и более серьезным ухудшением физических кондиций с возрастом. Примечательно, что общий объем IMAT, определенное с помощью МРТ всего тела, при ожирении выглядит по общей массе вполне соизмеримым с количеством висцерального жира (жира между органами в брюшной полости).



МРТ бедра. Слева человек с нормальным ИМТ 32 лет, справа - человек 62 лет с ожирением. подкожный жир - красный, кость - синяя, мышечная ткань - зеленая, межфасциальный жир - желтый.

На снимках мы можем видеть межфасциальные жировые отложения (желтые). Однако жир проникает еще глубже и на электронной микроскопии жировые клетки обнаруживаются между мышечными клетками и отдельными пучками мышечных волокон.



Микрофотография, изображающая IMAT в распрямляющей позвоночник мышце. Светло-голубые стрелки изображают адипоциты между мышечных волокон, сами мышечные волокна обозначены черными стрелками.

Если добавить сюда накопление жиров в виде липидных капель внутри самих мышечных клеток, о котором мы говорили выше, то получается, что диабетик буквально пропитывается жиром насквозь. Вся эта жировая ткань является локальным хранилищем жирных кислот для работающих мышц, и гораздо более пластична нежели другие жировые депо. IMAT достаточно хорошо «выбивается» тренировками, но и быстрее восстанавливается при повышении уровня инсулина и глюкозы крови при отсутствии нагрузок.

Еще более интересно происхождение внутримышечного жира - идентифицировано по крайней мере три клеточных источника: находящиеся в мышцах сателлитные стволовые клетки (MSC) и фибро-адипогенные клетки-предшественники (FAP), а также стволовые клетки жирового происхождения (ASC). И MSC, и FAP эволюцией предназначены в первую очередь для дифференцировки в мышечную и фиброзную ткань для регенерации при повреждении мышц, но избыток калорий и малая подвижность это назначение меняют, и они формируют межмышечный жир. Тоже самое и с ASC - эти клетки мигрируют в мышцы из других жировых депо. Все это делает мышечные ткани малоподвижного диабетика настоящим мраморным мясом.

Чем плохо «мраморное мясо» человека - оно жирненькое и в нем нет вредных Neu5Gc оно содержит повышенное количество внутримышечных жиров, которые явно ассоциируются в исследованиях с увеличением инсулинорезистентности, раскручивающей спираль диабета, даже после всех поправок на влияние висцерального и общего ожирения. Исследования «в пробирке» тоже подтверждают - секретируемые жировыми клетками IMAT белки угнетают чувствительность к инсулину мышечных клеток даже более эффективно, чем висцеральные и подкожные жировые отложения - IMAT секретирует значительно больше провоспалительных цитокинов, хемокинов, фактора роста гепатоцитов, резистина и эйкозаноидов.

Только с развитием контролируемой по УЗИ биопсии и с увеличением разрешения аппаратуры МРТ, внутримышечная жировая ткань начинает получать гораздо больше внимания, чем относительно хорошо изученное висцеральное ожирение. Как и висцералка, IMAT более тесно связано с резистентностью к инсулину и создает больший риск кардиометаболических заболеваний, чем другие депо жировой ткани. Однако, об уникальных биологических свойствах ИМАТ сейчас пока известно гораздо меньше, чем о других. Разобраться во всем этом компоте ученым еще предстоит, но лечиться нужно уже сейчас.

Как подсушить свои мышцы от жира? Исследования свидетельствуют о том, что наибольшее снижение IMAT происходит при увеличении интенсивности упражнений и комбинации аэробных и силовых методов по сравнению с каждым из них по отдельности. А если заниматься физкультурой еще и на легком дефиците общих калорий, но без белкового дефицита, то внутримышечный жир высушивается в два раза лучше, чем просто на дефицитной диете или физо без диеты.

Интересно, а каков механизм внутримышечного ожирения, как именно отсутствие физических нагрузок заставляет мышцы набирать жир?

Циркадные ритмы и внутримышечное ожирение



Не нужно воспринимать внутримышечное ожирение, как простое следствие переедания. Все гораздо сложнее.

Помните, мы уже как-то обращались к вопросу «в какое время суток лучше тренироваться» на примере одного странного исследования (см. «Как грамотно распилить грантик») и исследования, проведенного более корректно (см. «Крути педали вечером!»), а так же, что ночью нужно спать (см. «Сонный февраль»). Казалось бы, в чем связь между наилучшим временем тренировок, сном и внутримышечным ожирением?

Пристегните ремни, сейчас последует взрыв мозга от другой статьи в майском Nature Reviews Endocrinology.

Итак, циркадные часы развились во всех формах жизни, чтобы согласовывать метаболизм со сменой дня и ночи. Этот фундаментальный и самоподдерживающийся механизм управляет основными биологическими и физиологическими процессами, от активной фазы деятельности до сна, от физической активности до приема пищи. Центральные часы организма расположены в структуре супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса головного мозга и управляются спектром освещенности, однако, часовые механизмы влияющие на клеточную физиологию обнаружены почти в каждой клетке, независимо от ткани организма. Именно объединение в единую сеть центральных часов и отдельных маленьких клеточных часиков через взаимосвязанные биохимические петли обратной связи и формируют механизм основных часов циркадного ритма организма. Циркадные паттерны экспрессии характерны для тысяч различных генов организма млекопитающих и синтеза очень многих гормонов. Даже базальная секреция инсулина подвержена осцилляции с большим и малым биоритмом, равными примерно 2 часам и 10 минутам соответственно.

Здесь мы наблюдаем аналогию с часовым магазином, где часовщик вынужден постоянно следить за тем, чтобы все часы показывали одно и то же время, подводя стрелки убегающим вперед или отстающим. То есть, в каждой клетке есть часовой механизм, который тикает сам по себе, а стрелки ему подводит на нужное время сеть биохимических обратных связей всего организма. Соответственно, чем лучше согласована работа часов периферических тканей друг с другом и с центральными часами, тем здоровее будет метаболическая среда организма.

Какие же физиологические процессы зависят от внутренних часов? А зависит у нас от времени суток выбор предпочтительного энергетического субстрата для обеспечения организма энергией - глюкозы или жиров. Оказывается, циркадный ритм вносит вклад в активность синтеза переносчиков глюкозы в мышечныx клетках, факторы передачи сигналов инсулина, ключевые гликолитические ферменты, компоненты метаболизма липидов. Потребление кислорода в митохондриях мышечных клеток также имеет ритмичный характер. Эти данные получены изменениями на мышечных клетках ex vivo, т.е. в чашке для культивирования клеток, без участия центральных часов или циркадных гормонов, таких как кортизол. Все это означает, что готовность к длительной мышечной нагрузке плавает в течении суток и регулируется в том числе и на уровне самой мышечной ткани. То есть, в течение светового дня совокупность циркадных ритмов центральных и периферических часов предопределяют фазы активности и фазы отдыха.

А теперь представьте, что различные периферические часы десинхронизированы между собой и не совпадают с центральными. Мало того, мышечные клетки являются многоядерными и в каждом ядре тикают свои часики. То есть, в мышцах десинхронизация может происходить внутри одной отдельно взятой клетки! Это уже даже не биполярочка, а полнейшая какофония. И эта какофония прекрасно фиксируется у диабетиков 2-го типа. То есть, не только сбой в общем результирующем циркадном ритме является риск-фактором диабета, но и сбои в периферических часах мышечных и других тканей. Если еще глубже зарыться в трансляции-транскрипции циркадных генов, то обнаружится взаимосвязь с запуском процессов дифференцировки сателлитных стволовых клеток (MSC) и фибро-адипогенных клеток-предшественников (FAP) в межмышечные жировые клетки и провоцирование миграции адипоцитов из других жировых депо в мышцы.

На сколько быстро можно десинхронизировать наши часы? По исследованиям, достаточно 10 дней сбитого режима дня и малоподвижности, чтобы увидеть первые «ласточки» нарушений даже у здоровых молодых людей - снизить толерантность к глюкозе, как за счет снижения функции β-клеток поджелудочной железы, так и за счет снижения мышечной чувствительности к инсулину, а накопленная масса исследований указывает на то, что основной вклад в это вносят именно скелетные мышцы. Наверное, вы уже начинаете догадываться, что развитие диабета 2-го типа имеет гораздо более сложную патофизиологию, нежели просто избыточное потребление калорий и что все процессы «разноса» метаболизма взаимоувязаны положительными обратными связями. Например, десинхронизация периферических часов сдвигает нам цикл мелатонина центральных часов и человек становится «совой». Сова, как продемонстрировало исследование в майском Obesity, становится более эмоционально склонной к компульсивному перееданию, раскручивая спираль ожирения, которое в свою очередь еще больше десинхронизирует наши внутренние часы. Вот вам и еще один потенциальный виновник внутримышечного ожирения - калории должны поступать не только в нужном объеме, не только в нужном соотношении БЖУ, но и в соответствующей циркадной фазе, т.е. не на ночь глядя. Так что если циркадные фазы тканей организма рассинхронизированы - жди ожирения.

Как сломать часики мы поняли. Как починить? Исследования показывают, что физические упражнения можно рассматривать как временной сигнал окружающей среды, который может модулировать фазу мышечных часов в зависимости от времени суток, а любые сдвиги во временной фазе мышечных часов будут иметь последующие эффекты на фазировку метаболизма мышечного субстрата, синхронизацию с другими периферическими часами и общими циркадными часами. Таким образом, исследователи из Nature делают вывод, что починить синхронизацию часов, а следовательно и нормализовать метаболизм диабетика можно физической нагрузкой. Опосредованно, выводы Nature подтверждает свеженькая, вышедшая параллельно, статья в Experimental Gerontology, показывающая, что во время комплексных физических упражнений многие ткани организма начинают работать согласованно, координируя энергетический обмен и поддерживая метаболический гомеостаз. Это приводит к долговременной адаптации, которая связана с защитой от метаболических заболеваний.

Но Nature идет чуть дальше, определяя важность физических упражнений именно в активной циркадной фазе, а не абы когда. Таких активных фаз у нас две - это c 7:00 до 10:00 и с 16:00 до 20:00. Но эти фазы активности совершенно не равнозначны. Утром предпочтительна низкоинтенсивная нагрузка, а вот высокоинтенсивная утренняя тренировка у диабетиков вызывает обратный эффект - нарушается толерантность глюкозы на следующее утро. Вечером же, после 16:00, высокоинтенсивные тренировки дают только положительные эффекты. Аналогичные выводы были сделаны и по результатам исследования Look AHEAD, причем ретроспектива исследования была длительной - около 4-х лет. Однако, все хорошо в меру - 45 минут - час под нагрузкой за один раз вполне достаточно, а вот длительная 3 часовая тренировка на выносливость уже поднимет инсулинорезистентность.

То есть, активничать утром хуже, чем вечером, но лучше, чем во время сиесты. Ну вы поняли, что сиеста - это не прихоть ленивых средиземноморских народов, а вполне себе биологически обоснованное поведение человеческой особи. Вот только люди дневной провал активности превращают в праздник желудка, что подтверждает другое исследование в том же Obesity - если возвести сиесту в культ, т.е. превратить ее в длительное возлежание за столом с последующей дремой в течение пары часов, а потом, выспавшись, активничать до поздней ночи, то ничего хорошего из этого не выйдет - среди практикующих такую длительную сиесту на 40% больше распространенность и ожирения, и повышенного давления, и нарушения глюкозного обмена по сравнению с менее расслабленными в плане проведения сиесты людьми.

Так что, товарищи, режим, правильная диета и правильное физо - наше все. Правда дело идет к тому, что основную популяцию нужно дрессировать постоянно и принудительно как в плане диеты, так и физической активности. Классическая медицина, не имея структур принуждения граждан к здоровому образу жизни, с этим естественно не справляется, в чем и вопиет майский Obesity Reviews. напоминая, что ВОЗ когда-то даже был объявлен Глобальный план действий по физической активности (GAPPA) до 2030 г. Воз и ныне там, хотя давно понятно, как обеспечить себе здоровую старость, но следуют этим рекомендациям не только лишь все... Кстати, а что бы такого съесть или выпить, чтобы похудеть?

Кофе - лучший друг диабетика

Американские ученые в 40-летнем наблюдательном исследовании за своими коллегами-медиками с диабетом 2-го типа подтвердили, что кофе, чай и вода - лучшие напитки при диабете, а вот питье с добавленным сахаром и даже цельное молоко повышают на 20% риски смертности от всех причин, риски смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в частности, и случаи нефатальных сердечно-сосудистых событий. Кофе, как всегда стал чемпионом, снизив эти риски у диабетиков аж на 26%.



Что интересно и неочевидно - фруктовые соки, напитки с искусственными подсластителями и обезжиренное молоко не так явно, но все же снижают риски на 2, 4 и 12% соответственно.

Исследование наблюдательное, потребление жидкостей оценивалось по опросникам, поправку на терапию диабетиков и гликированный гемоглобин не вносили, то есть доказательность этого исследования - слабовата, хотя исследовали-то медиков, которые должны быть более ответственными респондентами, и выборка довольно крупная - больше 15 тысяч человек.

Еще один интересный момент, который упущен в исследовании, это когда именно в течение дня респонденты закидывали в себя чашечку-другую кофе - то есть осталась за кадром одна интересная корреляция: взаимодействие кофеина с циркадным ритмом кортизола, который у диабетиков очень любит пошалить... Но это уже отдельная тема для раскопок.

Метформин - лекарство от всех болезней?



В последние годы метформин, препарат первой линии при лечении диабета, пытаются прикрутить чуть ли не ко всем заболеваниям сразу, включая самое смертельное заболевание - старение. Почему бы не покормить метформином всех подряд? Чисто теоретически, подавляя белковый синтез (mTOR1) и активируя окисление жиров (AMPK), метформин обязан помогать и при онкологии, и в кардиологии, и противодействовать старению.

Майский Diabetes Care умело разбил в пух и прах исследования, доказывавших пользу применения метформина в профилактике и лечении онкологии. История началась в 2005 году с обсервационного исследования, в котором сообщалось о снижении заболеваемости раком при использовании метформина. Это породило значительное количество новых обсервационных и наблюдательных исследований. Однако, результаты наблюдательных исследований стали расходиться с обсервационными и в 2012 г. причина была выявлена - чуть ли не все обсервационные исследования содержали систематическую ошибку, что и привело к преувеличению положительного влияния метформина на заболеваемость раком и его исходы. Если ошибку исправить и сделать перерасчёт, то все преимущества употребления метформина неожиданно испаряются. Суть ошибки в следующем: берут под наблюдение две когорты людей с диагнозом онкологии и наблюдают. Одни принимают метформин, другие нет. При этом время влияния метформина по первой группе оценивают с начала его приема, который мог начаться и задолго до постановки диагноза онкологии, а вторую группу обсчитывают с момента начала наблюдения. Таким образом, время до рецидива по первой группе искусственно увеличивается. Эндокринологи на сравнительных испытаниях лекарств уже собаку съели и таких детских ошибок, в отличии от онкологов, не делают.

Но время идет, и пошла новая волна волна исследований, которые вновь заявили о пользе метформина при онкологии. И Diabetes Care вынужден снова тыкать носом этих исследователей в старую систематическую ошибку.

Поэтому не спешите бежать в аптеку за метформином, если у вас нет СД2. Если метформин даже официально не одобрен как препарат для снижения веса, то что говорить о его кардио-протективных свойствах или об anti-age эффектах? Положительные исследования есть, все я перерывать не стал, но в первых же просмотренных, как и по теме онкологии, сидит все та же систематическая ошибка.

Сахарный диабет - ждем апрельский

Разное, одним абзацем

Какая прелесть! Если подавить ЛПНП статинами, то оказывается уже С-реактивный белок (СРБ) становится детерминантом риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин среди пациентов, получающих статины. При этом отношение рисков по верхнему и нижнему квартилю ЛПНП было определено как низкое, до 27%, т.е. в абсолютных цифрах зависимость от ЛПНП вообще не видна. Получается, что типа без статинов на СРБ можно не обращать внимание, а вот если пациент на статинах, тогда да... Ну-ну.

Установлено, что низкий уровень сывороточного дегидроэпиандростерона (DHEA) статистически ассоциирован с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. А кто у нас давит DHEA? И статины тоже.

Как страшно жить - диабетогенные препараты пополнились новым списком, но широко применяемых лекарств в этом списке, вроде бы, не появилось, кроме уже известных. Не забываем, что статины в высоких дозах - диабетогенны. Пора холестериново-статиновую тему разбирать, а то статины выглядят, как вселенское зло.

Майский Diabetes обсуждает влияние тиреотропного гормона щитовидной железы на ожирение и диабет. Почитать можно, но делать какие-то выводы о клиническом вмешательстве в диабет через ТТГ пока рано, тема исследуется.

Nature International Journal of Obesity - только вышел апрельский, майский пока ждем. В апрельском номере попалось исследование, которое доказало, что спрогнозировать объем висцерального (межорганного) ожирения ни по ИМТ, ни по объему талии, ни по отношению талии к росту, увы нельзя. Только МРТ. В принципе, это и так давно было ясно, особенно на азиатских народах, у которых начало ожирения генетически запрограммировано в опережающий рост висцералки по сравнению с накоплением подкожного жира, который сильно отстает.

Неожиданные для меня результаты исследований - большее потребление легкодоступных углеводов сокращает время сна диабетиков. У меня как раз все наоборот - если подзагрузиться на сон грядущий углеводами, то я гарантированно сплю дольше, а если вечером углеводы сократить, то сплю меньше. Проверено было в течение двух недель под запись всего съеденного. Логика меньшей продолжительности сна на менее углеводном питании проста - под утро начинает заканчиваться гликоген в печени и человека поднимает, чтобы поесть. Если под вечер подзарядиться углеводами, то гликогена в печени запасется больше и утренний кортизол весь его не выбьет, значит до сигнала проснуться не дойдет. Разница между мной и исследованными диабетиками в гликированном гемоглобине - у меня 5.3%, у исследованных 7.5%. Значит у этих ребят гарантированно печень и ожиревшая, и забитая гликогеном под завязку. Но если бахнуть булку на ужин, то вечерний сахар будет в космосе, а за ночь его качнет к гипогликемии - вот вам и «будильник». Вроде бы похоже на правду...

Оставлю чисто для себя ссылочку на когнитивно-поведенческую терапию при СД2. Эту тему, напрямую связанную с мотивацией к изменению образа жизни диабетика, надо бы поисследовать - какие именно подходы в мотивации людей не гнить заживо пытается использовать классическая медицина.

Снижение активности бета-клеток после постановки диагноза - очередное подтверждение, что диабет надо ловить по повышению инсулина, пока еще глюкоза не уехала, так как глюкоза начинает шалить когда уже около 40-50% мощности производства инсулина поджелудочной потеряно. Дальше будет еще хуже.

Ну и для любителей кето, пока копался по перекрестным ссылкам, случайно набрел на кохреновский метаанализ низкоуглеводных диет для похудения. Вывод прост - нет никакой разницы в снижении веса и изменениях факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение двух лет наблюдения, когда участники с избыточным весом и ожирением без и с СД2 сидели на низкоуглеводной или сбалансированно-углеводной диете для снижения веса.

Фитоняшкам на заметку - препринт одного интересного исследования показывает, что молодой мышиный женский организм гораздо лучше сопротивляется низкокалорийным диетам и бережет жир за счет мышечных тканей, но с возрастом это проходит.

Ждем, когда добрые люди поделятся статьей из Diabetes "Distinct Roles for Brain and Pancreas in Basal and Postprandial Glucose Homeostasis" https://doi.org/10.2337/db22-0969

Источники:

1. Goodpaster BH, Bergman BC, Brennan AM, Sparks LM. Intermuscular adipose tissue in metabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(5):285-298. doi:10.1038/s41574-022-00784-2 PMID:36564490 PDF=goodpaster-bret-h-intermuscular-adipose-tissue-in.pdf
2. Martin RA, Viggars MR, Esser KA. Metabolism and exercise: the skeletal muscle clock takes centre stage. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(5):272-284. doi:10.1038/s41574-023-00805-8 PMID:36726017 PDF=martin-ryan-a-metabolism-and-exercise-the-skeletal.pdf
3. Kim HK, Radak Z, Takahashi M, Inami T, Shibata S. Chrono-exercise: Time-of-day-dependent physiological responses to exercise. Sports Med Health Sci. 2022;5(1):50-58. Published 2022 Nov 30. doi:10.1016/j.smhs.2022.11.003 PMID:36994180 PMCID:PMC10040331
4. Kang J, Ratamess NA, Faigenbaum AD, et al. Time-of-Day Effects of Exercise on Cardiorespiratory Responses and Endurance Performance-A Systematic Review and Meta-Analysis [published online ahead of print, 2023 Apr 5]. J Strength Cond Res. 2023;doi:10.1519/JSC.0000000000004497 PMID:37026733 PDF=PDF-TimeofDayEffectsofExerciseonMetabolismAerobicPerformance.pdf
5. Savikj M, Gabriel BM, Alm PS, et al. Afternoon exercise is more efficacious than morning exercise at improving blood glucose levels in individuals with type 2 diabetes: a randomised crossover trial. Diabetologia. 2019;62(2):233-237. doi:10.1007/s00125-018-4767-z PMID:30426166 PMCID:PMC6323076
6. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet. 2023;401(10384):1293-1301. doi:10.1016/S0140-6736(23)00215-5 PMID:36893777 PDF=ridker-paul-m-inflammation-and-cholesterol-as.pdf
7. Naude CE, Brand A, Schoonees A, Nguyen KA, Chaplin M, Volmink J. Low-carbohydrate versus balanced-carbohydrate diets for reducing weight and cardiovascular risk. Cochrane Database Syst Rev. 2022;1(1):CD013334. Published 2022 Jan 28. doi:10.1002/14651858.CD013334.pub2 PMID:35088407 PMCID:PMC8795871
8. Cao X, Thyfault JP. Exercise drives metabolic integration between muscle, adipose and liver metabolism and protects against aging-related diseases [published online ahead of print, 2023 Apr 19]. Exp Gerontol. 2023;112178. doi:10.1016/j.exger.2023.112178 PMID:37085127
9. Suchacki KJ, Thomas BJ, Ikushima YM, et al. The effects of caloric restriction on adipose tissue and metabolic health are sex- and age-dependent [published online ahead of print, 2023 Apr 25]. Elife. 2023;12:e88080. doi:10.7554/eLife.88080 PMID:37096321
10. Flier JS. Moderating "the great debate": The carbohydrate-insulin vs. the energy balance models of obesity [published online ahead of print, 2023 Apr 12]. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00125-0. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.020 PMID:37086719
11. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med. 2009;360(9):859-873. doi:10.1056/NEJMoa0804748 PMID:19246357 PMCID:PMC2763382