лечение рака с помощью красителя "Малахитовый зеленый"
Применение малахитового зеленого в качестве лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований
A61P35/04 - специально против метастаза
A61P35 - Противоопухолевые средства
A61K31/205 - соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины
Владельцы патента RU 2322973:
Кутушов Михаил Владимирович (RU)
Германов Евгений Павлович (RU)
Предложено применение малахитового зеленого в форме ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТа [(C23H25N2)•(C2HO4)]2•C2H2O4 структурной формулы (1) в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г. Показан широкий спектр его лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний: карциномы, аденокарциномы, саркомы, меланомы, глиобластомы, гепатомы, лимфомы, аденокарциномы. При этом обеспечено исчезновение не только опухоли в почке, мочевом пузыре, головном мозге, печени, но и исчезновение метастазов. 6 з.п. ф-лы.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия, применяемым для лечения онкологических заболеваний и обозначаемым "ОФ 3".
Известен лекарственный препарат "Фторурацил", представляющий собой белый или слегка желтоватый слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента (см., например М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Москва. ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.425).
Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени.
Наиболее близким аналогом-прототипом является препарат "Реаферон", представляющий собой рекомбинантный α2-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген лейкоцитарного α2-интерферона человека, выпускаемый в виде пористого порошка, водный раствор которого назначают внутримышечного или подкожного введения (см., например М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Москва. ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.323-324).
Препарат обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективен при лечении вирусного гепатита используется при лечении волосато-клеточного лейкоза, саркомы Капоши (на фоне СПИДа), при раке почек, метастатической меланоме и др. Однако при использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, кожные аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения. Противопоказано применение этого препарата при аллергических заболеваниях, выраженных заболеваниях печени и почек, беременности.
Задачей изобретения является нахождение лекарственного средства, обладающего широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний.
Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступного и недорогого вещества, нетоксичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения.
Сущность изобретения состоит в применении малахитового зеленого в форме ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТа [(C23H25N2)•(C2HO4)]2•C2H2O4, имеющего структурную формулу:в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г на прием.
Малахитовый зеленый может применяться в виде раствора в воде или в физиологическом растворе или в спирте. В различных случаях применения раствор малахитового зеленого принимают перорально до или после еды, или раствор малахитового зеленого вводят ректально, или 1% раствор малахитового зеленого вводят внутривенно, или малахитовый зеленый применяют ректально в составе свечей, или малахитовый зеленый применяют в составе 1-5% мази.
Растительный краситель малахитовый зеленый (Malachite Green oxalate salt) или ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТ имеет химическое наименование (dimethylamino)benzhydrylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]dimethylammonium]oxalate, dioxalate; N,N,N',N'-Tetramethyl-4,4'-diaminotriphenylcarbenium oxalate; C.I. 42000; Malachite green oxalate; Victoria Green В). Производитель: Финляндия, Реагена. Синонимы: бензоилгрюн, малахитгрюн - синтетический диаминотринфенилметановый краситель. Кристаллы с металлическим блеском зеленого или желтого цвета, хорошо растворимы в воде, спирте, физиологическом растворе.
В настоящее время малахитовый зеленый применяется в микроскопии для прижизненной окраски клеточных ядер, для окраски эритроцитов, яиц аскарид, а также как лекарственное средство при лечении аквариумных рыб от инфекционных заболеваний.
Предпосылки действия красителей на структуры злокачественные клеток состоят в следующем. В онкологических (раковых) клетках нарушена поляризация, анизотропия и, как следствие, спонтанное свечение клеток. Фотоактивность структур в жизнедеятельности клеток играет одно из ключевых ролей. Многие биохимические реакции и митоз клеток сопровождается фотохимическими реакциями, что можно охарактеризовать как квантово-механические явления. Воздействуя на эти механизмы, можно лечить не только рак, но и многие другие заболевания. См. М.В.Кутушов. Рак излечим. Москва - изд. В.Секачев. 2005 г. стр.393. При раке происходят пространственные нарушения клеточных структур и прежде всего неправильная укладка протеинов. Как известно из физики, величина предельной поляризации связана с симметрией молекулы. При раковом перерождении клеточных структур связь осцилляторов с молекулой теряет свою жесткость. Отсюда степень анизотропии молекулы, а следовательно, и степень поляризации уменьшается. Это обстоятельство определяет тот факт, что даже в случае вполне анизотропных молекул степень поляризации не достигает предельного теоретического значения. Следовательно, если мы вводим в такую систему приемлемый краситель, то они должны "выравнивать" степень поляризации, восстанавливать нарушенную дисимметрию и анизотропию. Органические красители в той или иной мере обладают свойством генерации излучения. В спектрах генерации большинства красителей наблюдается ряд резких эквидистантных линий, расстояние между которыми зависит от свойств резонатора. В резонаторе много отражающих поверхностей. Если допустить в качестве резонаторов собственно клетку и ее структуры, то в зависимости от нормы и патологии резонирующие свойства будут меняться. При раке клеточные и тканевые структуры нарушены самым грубым образом.
Все молекулы красителей имеют плоский скелет. Редко лишь группы радикалов выходят из общей плоскости. Малахитовый зеленый как трифенилметановые краситель и ряд других красителей в растворах не флюоресцируют, так как их структура допускает вращение групп радикалов вокруг цепочек конъюгированных связей. В твердых растворах (жидких кристаллах) они ярко светятся. Раковые протеины находятся в кубических, жестких сингониях, поэтому такие красители в них светятся, выполняя роль квантовых генераторов. В то же время красители обладают высокой поглотительной способностью в видимой области спектра. Поэтому красители, взаимодействуя с такими структурами, возвращают им первоначальные узкие спектры поглощения или, иначе, т.н. эквидистантные свойства.
Таким образом, можно сделать вывод, что они сами или в соединении с клеточными структурами способны гасить ту длину волны, которой "пользуются" раковые структуры для своей жизнедеятельности, тем самым вызывая их гибель.
Эти свойства красителей являются определяющими в терапии рака. Как известно, у симметричных и несимметричных красителей, имеющих симметрию выше второго порядка, предельная поляризация практически не меняется при изменении длины волны возбуждаемого света в пределах длинноволновой полосы поглощения. У трифенилметановых красителей степень поляризации резко меняется при изменении длины волны возбуждаемого света в пределах этой полосы поглощения. Поэтому был эмпирически подобран нетоксичный краситель малахитовый зеленый, способный к генерации и самогенерации фотонов нужной длины волны. Малахитовый зеленый изменяет цвет с желтого на синий в очень узком диапазоне даже при незначительном количестве фотонов (освещении). Такое его свойство, как ни у какого другого красителя, отвечает всем требованиям, предъявляемым к красителям, используемым нами в лечении рака.
Этот механизм положен в основу селективного подавления раковых структур.
Проведенные исследования показали, что лекарственное средство в виде малахитового зеленого в форме оксалата оказывает противоопухолевое действие, в том числе и в отношении лейкозов, путем объективного проявления противоопухолевого терапевтического эффекта. Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов и измерения размеров опухоли до и после приема соответствующего препарата малахитового зеленого.
Он может применяться перорально, ректально или внутривенно, если его растворить, процедить, отфильтровать, перекристаллизовать и стерилизовать.
Лекарственный препарат, полученный на основе малахитового зеленого, может приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, per rectum в виде свечей, наружно в виде суспензий и мазей, причем его применение в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 2 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а его эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) не ниже, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.
В качестве основы мазей используется ланолин, в качестве основы свечей используется масло какао.
Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов. (И.А.Муравьев. Технология лекарств, M. 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах 1-5, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами 6-15.
Пример 1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками РС-3 (карцинома простаты) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде раствора малахитового зеленого.
Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин, реаферон, а также физиологический раствор.
При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом адриамицин отмечено набухание мембран, с препаратом реаферон наблюдается набухание мембран с частичным (порядка 60%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.
Пример 2.
В 4 пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде раствора малахитового зеленого.
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препараты адриамицин и реаферон.
В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000,
После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством титр цитохрома-С для пробирки с малахитовым зеленым составил 1:2000.
В пробирках с адриамицином и реафероном титр соответственно 1:12000 и 1:9600. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений титра не отмечено.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток "агрессивного" белка цитохрома-С, который запускает механизм разрушения ДНК, что вызывает апоптоз раковых клеток.
Пример 3.
В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН 7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора малахитового зеленого.
Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.
Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.
Транстиретин не определяется, рН 6,0.
Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера.
Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении, например, злокачественных опухолей.
Пример 4.
Кровь больного саркомой (10 мл) отцентрифугирована.
Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор малахитового зеленого, а полученная смесь также сфотографирована в поляризационном микроскопе.
Результаты: В первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.
Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.
Пример 5.
Фильтрат из меланомы-16 (10 мл) помещен в кварцевую кювету, произведено фотографирование в поляризационном микроскопе.
Затем в этот фильтрат внесен раствор малахитового зеленого и произведено повторное фотографирование в поляризованном свете.
Результаты: На снимках без препарата поляризация света незначительна, на снимках после введения препарата отмечается выраженная поляризация проходящего через состав луча.
Полученные данные свидетельствуют о том, что данное лекарственное средство вызывает структурные изменения в белках раковых клеток.
Примеры лечения
Пример 6.
Больной В., 49 года. Диагноз: Аденокарцинома легких. МТС в головной мозг. Кахексия. На КТ в средостении и правом легком несколько опухолевидных образований в среднем по 2,7×2,9×3,0 см. Состояние тяжелое, одышка, цианоз, адинамия, болевые ощущения усиливающиеся при кашле. Назначено лечение, включающее использование лекарственных препаратов противоопухолевого действия. Первый курс лечения препаратом по 15 капель 1% раствора на стакан воды три раза в день через рот, в обед дополнительно микроклизма 10 капель 1% раствора на 30 мл воды, и на ночь 1% свеча с препаратом. В течение недели состояние в основном без изменения, однако больной отмечал, что после сеансов в течение нескольких часов наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома. На третью неделю после начала лечения состояние пациента улучшилось. Через три месяца от начала лечения препаратом на КТ МТС в головном мозге не наблюдаются. Опухоль в легких уменьшилась до 1,3×1,2,×1,2 см. Через полгода лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,5×0,7×2,0 см. Метастазы в головном мозге не наблюдаются, уменьшилась одышка, болевой синдром практически отсутствует. Анализы крови на фоне лечения нормализовались.
Пример 7
Больной Т., 33 года. Три года назад была удалена правая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции правой почки опухолевидное образование 2,5×4,4×3,2 см, а также три опухолевидных круглых образования диаметром от 3,0 до 3,3 см в левом легком. Состояние тяжелое одышка, цианоз, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат малахитвый зеленый вводился через рот в виде питья по 16 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм. После 2 недель лечения уменьшилась одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3 недель. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей и ингаляторно в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.
Пример 8.
Больной Б. 62 года. Диагноз: Рак мочевого пузыря. МТС в кости таза. Три года назад была произведена резекция мочевого пузыря по поводу рака. Жалобы на боли, кровавую мочу и частые мочеиспускания. На КТ в устья проекции правого мочеточника опухолевидное образование 1×2×1 см. В крыле правой подвздошной кости 2 опухолевидных образования с неровными контурами диаметром от 1 до 2 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Начато лечение препаратом по схеме 20 капель 1% раствора малахитового зеленого на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,2×0,2×0,2 см. Метастазы в тазовой кости уменьшились на 1,5 см. Назначены бифосфонаты для заместительной терапии. На второй неделе от начала лечения уменьшилась кровоточивость и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 4 недель. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в мочевом пузыре и метастазы в тазу исчезли. Вес восстановлен.
Пример 9
Больной В. 23 года. Диагноз: Глиобластома головного мозга справа. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,2×2,4 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Пациенту назначен препарат малахитовый зеленый 500 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура продолжалась в течение 60 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,1×0,2 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 8 месяцев лечения опухоль не определяется.
Пример 10
Больной Л. 64 года. Диагноз: Гепатома. Первичный рак печени. 2 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 3×4 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель два раза в день в катетер вводился стерильный препарат малахитовый зеленый по 100 мг, растворенный в 30 мл физраствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,3×0,2 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался вероятнее всего соединительнотканный рубец 0,1×0,1 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.
В настоящее время жалоб нет.
Пример 11.
Больной Т. 58 лет. Д-з: неХоджкинская лимфома. Кахексия. 1,5 года назад был проведен полный курс полихимиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 2×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 2×3, 3×4 см. Лечение препаратом малахитовым зеленым проводилось по схеме. 20 капель 1% раствор малахитового зеленого, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,3×0,4 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример 12.
Больной Б. 45 лет. Д-з: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень. Асцит. 3,5 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 2 года после лечения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяется образование неправильной формы 2×4 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 4×5,4 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат малахитовый зеленый в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг стерилизованного малахитового зеленого растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузий проводились еженедельно в течение 3 месяцев. Микроклизмы представляют собой смесь 20 капель 1% раствора малахитового зеленого в 30 мл кипяченой воды. Микроклизмы принимались по три раза в день в течение 2 месяцев. Для усиления терапии препарат принимался в виде 1% раствора малахитового зеленого на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день.
Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв и затем терапия продолжилась в течение 2 месяцев. За время лечения метастазы в печени и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.
Вес восстановлен. Жалоб нет в течение 2-х лет.
Пример 13.
Больной К. 65 лет. При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ от 04.02.2001 г. - простата ≈93 см3, опухоль с нечеткими контурами 32×42 мм. ПСА от 02.02.2001 г. - 49,9 мг/мл.
Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы.
Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы.
От операции и химиотерапии отказался.
Проведено лечение лекарственным препаратом малахитовым зеленым.
С 09.03.2001 г. в течение 20 дней пациент принимал препарат - малахитовый зеленый - порошок по 300 мг×2 раза в день во время еды, и через 30 минут после приема - малахитовый зеленый по 200 мг. На ночь вводилась свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем простаты уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 13×14 мм. Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 300 мг×2 раза в день во время еды соответственно по 300 мг малахитовый зеленый, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г малахитовый зеленый в 50 мл кипяченой воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ простата ≈45 см3, опухоль уменьшилась до 9×5 мм. ПСА от 09.05.2001 г. - 1,1 мг/мл.
В течение 3-х лет рецидива не отмечается.
Пример 14.
Больная Т., 52 года. В 2001 г.в связи с обнаружением карциномы левого яичника произведена экстирпация матки и придатков.
После операции в течение 2-х лет курсы химиотерапии.
В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На СТ от 12 сентября 2001 между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 13,0×12,5 см, которая проросла через их стенки.
Диагноз: Рецидивирующая карцинома левого яичника.
Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом в виде клизм. В начале в течение 21 дней путем приема малахитовый зеленый по 300 мг в день.
На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже.
На УЗИ: через 2 недели - опухоль 4,2×3,0 см, еще через 4 недели - 1,4×1,2 см, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря.
На контрольном УЗИ через 3 месяца обнаружено круглое размером 0,4×0,5 см с четкими границами образование.
При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ от 21.03.2005 г. наблюдалось образование размером 0,4×0,3 см с четкими контурами. В настоящее время здорова.
Пример 15.
Больной Т., 45 лет. Д-з: Светлоклеточная карцинома правой почки. Метастазы в легкие.
Проходил несколько сеансов химиотерапии, иммунотерапии. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение малахитовый зеленый по 50 мг растворенный в 150 мл воды три раза вдень за 20 мин. до еды. Свечи 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 3 месяцев.
На КТ через 4 месяца первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правом легком с признаками кальцинирования.
Пример 16.
Больная Ш., 75 лет. Д-з: Рак кожи. В области правой голени очаг поражения 12×15×12 см. Гистологический диагноз - рак кожи. Проведено лечение 2% мазью на основе малахитового зеленого. В течение 2 месяцев опухоль уменьшилась на 70%. Через 3 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 3 лет.
Пример 17
Пациент Л., 52 г. д-з: Рак прямой кишки с мтс в печень и кости. На КТ опухоль в проекции прямой кишки 5×4×6 см, в правой доле печени два метастаза 2 и 3 см в диаметре.
Химиотерапия неэффективна ввиду резистентности опухоли и метастазов. Начато внутривенное введение препарата 15 мл 1% раствора на 500 мл физиологического раствора один раз в три дня. Через неделю отмечается исчезновение болей и тошноты. В последующем препарат вводился по 30 капель 1% раствор на 500 мл. физиологического раствора по одному разу в неделю на протяжении 2 месяцев. За это время при контрольной КТ опухоль в области прямой кишки уменьшилась на 60%, метастазы в печени не определяются. В дальнейшем произошла полная регрессия опухоли в течение 4 месяцев.
Для лечения использовалось от 0,1 мг до 2 г малахитового зеленого.
Пример 18.
Больной Б., 54 лет. В феврале 2005 года по поводу опухоли была сделана операция резекция желудка. Гистологическое заключение: тубулярная умеренно дифференцированная аденокарцинома, инфильтрирующая стенку желудка до мышечного слоя. После операции нигде не лечились.
Результат КТ от 24 октября 2005 года: в легочной ткани объемные образования, очаговые и инфильтративные изменения не обнаружены; локальный участок фиброза в базальных отделах S9 н/доли левого легкого. Контуры бронхов 1-3 порядка четкие, жидкость в плевральных полостях не выявлена. Органов брюшной полости: печень обычной формы и расположения; контуры ровные, четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. В правой доле печени образование с нечеткими контурами 4×5 см. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены; желчный пузырь обычных размеров. Свободная жидкость в брюшной полости. Результаты: общий анализ крови от 12 октября 2005 года: гемоглобин - 86, лейкоциты - 3 тыс., лимфоциты 48. СОЭ 45 мм. Остальные показатели в пределах нормы. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение малахитовым зеленым по 2 мг, растворенным в 250 мл воды, по три раза в день за 20 мин до еды. Свечи на основе масла какао (butirum cacao) с малахитовым зеленым 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 3 месяцев. На КТ через 4 месяца первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правой доле печени 1×2 см с признаками кальцинирования. Результаты: Общий анализ крови от 21 декабря 2005 года: гемоглобин - 134, лейкоциты - 4 тыс., лимфоциты 43. Остальные показатели в пределах нормы.
В настоящее время жалоб нет. Вес 78 кг.
Таким образом, найдено лекарственное средство, обладающее широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний.
При этом обеспечено применение в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступного и недорогого вещества, нетоксичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения.
1. Применение малахитового зеленого в форме тетраметилдиаминотрифенилкарбинола ангидрооксалата [(С23Н25N2)•(С2HO4)]2•С2Н2O4, имеющего структурную формулу
в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют в виде раствора в воде или в физиологическом растворе или в спирте.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что водный раствор малахитового зеленого принимают перорально до или после еды.
4. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что раствор малахитового зеленого вводят ректально.
5. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный раствор малахитового зеленого вводят внутривенно.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют ректально в составе свечей.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют в составе 1-5%-ной мази.
https://findpatent.ru/patent/232/2322973.html
© , 2012-2022
A61P35/04 - специально против метастаза
A61P35 - Противоопухолевые средства
A61K31/205 - соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины
Владельцы патента RU 2322973:
Кутушов Михаил Владимирович (RU)
Германов Евгений Павлович (RU)
Предложено применение малахитового зеленого в форме ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТа [(C23H25N2)•(C2HO4)]2•C2H2O4 структурной формулы (1) в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г. Показан широкий спектр его лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний: карциномы, аденокарциномы, саркомы, меланомы, глиобластомы, гепатомы, лимфомы, аденокарциномы. При этом обеспечено исчезновение не только опухоли в почке, мочевом пузыре, головном мозге, печени, но и исчезновение метастазов. 6 з.п. ф-лы.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия, применяемым для лечения онкологических заболеваний и обозначаемым "ОФ 3".
Известен лекарственный препарат "Фторурацил", представляющий собой белый или слегка желтоватый слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента (см., например М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Москва. ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.425).
Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени.
Наиболее близким аналогом-прототипом является препарат "Реаферон", представляющий собой рекомбинантный α2-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген лейкоцитарного α2-интерферона человека, выпускаемый в виде пористого порошка, водный раствор которого назначают внутримышечного или подкожного введения (см., например М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Москва. ООО "Новая Волна", Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.323-324).
Препарат обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективен при лечении вирусного гепатита используется при лечении волосато-клеточного лейкоза, саркомы Капоши (на фоне СПИДа), при раке почек, метастатической меланоме и др. Однако при использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, кожные аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения. Противопоказано применение этого препарата при аллергических заболеваниях, выраженных заболеваниях печени и почек, беременности.
Задачей изобретения является нахождение лекарственного средства, обладающего широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний.
Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступного и недорогого вещества, нетоксичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения.
Сущность изобретения состоит в применении малахитового зеленого в форме ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТа [(C23H25N2)•(C2HO4)]2•C2H2O4, имеющего структурную формулу:в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г на прием.
Малахитовый зеленый может применяться в виде раствора в воде или в физиологическом растворе или в спирте. В различных случаях применения раствор малахитового зеленого принимают перорально до или после еды, или раствор малахитового зеленого вводят ректально, или 1% раствор малахитового зеленого вводят внутривенно, или малахитовый зеленый применяют ректально в составе свечей, или малахитовый зеленый применяют в составе 1-5% мази.
Растительный краситель малахитовый зеленый (Malachite Green oxalate salt) или ТЕТРАМЕТИЛДИАМИНОТРИФЕНИЛКАРБИНОЛА АНГИДРООКСАЛАТ имеет химическое наименование (dimethylamino)benzhydrylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]dimethylammonium]oxalate, dioxalate; N,N,N',N'-Tetramethyl-4,4'-diaminotriphenylcarbenium oxalate; C.I. 42000; Malachite green oxalate; Victoria Green В). Производитель: Финляндия, Реагена. Синонимы: бензоилгрюн, малахитгрюн - синтетический диаминотринфенилметановый краситель. Кристаллы с металлическим блеском зеленого или желтого цвета, хорошо растворимы в воде, спирте, физиологическом растворе.
В настоящее время малахитовый зеленый применяется в микроскопии для прижизненной окраски клеточных ядер, для окраски эритроцитов, яиц аскарид, а также как лекарственное средство при лечении аквариумных рыб от инфекционных заболеваний.
Предпосылки действия красителей на структуры злокачественные клеток состоят в следующем. В онкологических (раковых) клетках нарушена поляризация, анизотропия и, как следствие, спонтанное свечение клеток. Фотоактивность структур в жизнедеятельности клеток играет одно из ключевых ролей. Многие биохимические реакции и митоз клеток сопровождается фотохимическими реакциями, что можно охарактеризовать как квантово-механические явления. Воздействуя на эти механизмы, можно лечить не только рак, но и многие другие заболевания. См. М.В.Кутушов. Рак излечим. Москва - изд. В.Секачев. 2005 г. стр.393. При раке происходят пространственные нарушения клеточных структур и прежде всего неправильная укладка протеинов. Как известно из физики, величина предельной поляризации связана с симметрией молекулы. При раковом перерождении клеточных структур связь осцилляторов с молекулой теряет свою жесткость. Отсюда степень анизотропии молекулы, а следовательно, и степень поляризации уменьшается. Это обстоятельство определяет тот факт, что даже в случае вполне анизотропных молекул степень поляризации не достигает предельного теоретического значения. Следовательно, если мы вводим в такую систему приемлемый краситель, то они должны "выравнивать" степень поляризации, восстанавливать нарушенную дисимметрию и анизотропию. Органические красители в той или иной мере обладают свойством генерации излучения. В спектрах генерации большинства красителей наблюдается ряд резких эквидистантных линий, расстояние между которыми зависит от свойств резонатора. В резонаторе много отражающих поверхностей. Если допустить в качестве резонаторов собственно клетку и ее структуры, то в зависимости от нормы и патологии резонирующие свойства будут меняться. При раке клеточные и тканевые структуры нарушены самым грубым образом.
Все молекулы красителей имеют плоский скелет. Редко лишь группы радикалов выходят из общей плоскости. Малахитовый зеленый как трифенилметановые краситель и ряд других красителей в растворах не флюоресцируют, так как их структура допускает вращение групп радикалов вокруг цепочек конъюгированных связей. В твердых растворах (жидких кристаллах) они ярко светятся. Раковые протеины находятся в кубических, жестких сингониях, поэтому такие красители в них светятся, выполняя роль квантовых генераторов. В то же время красители обладают высокой поглотительной способностью в видимой области спектра. Поэтому красители, взаимодействуя с такими структурами, возвращают им первоначальные узкие спектры поглощения или, иначе, т.н. эквидистантные свойства.
Таким образом, можно сделать вывод, что они сами или в соединении с клеточными структурами способны гасить ту длину волны, которой "пользуются" раковые структуры для своей жизнедеятельности, тем самым вызывая их гибель.
Эти свойства красителей являются определяющими в терапии рака. Как известно, у симметричных и несимметричных красителей, имеющих симметрию выше второго порядка, предельная поляризация практически не меняется при изменении длины волны возбуждаемого света в пределах длинноволновой полосы поглощения. У трифенилметановых красителей степень поляризации резко меняется при изменении длины волны возбуждаемого света в пределах этой полосы поглощения. Поэтому был эмпирически подобран нетоксичный краситель малахитовый зеленый, способный к генерации и самогенерации фотонов нужной длины волны. Малахитовый зеленый изменяет цвет с желтого на синий в очень узком диапазоне даже при незначительном количестве фотонов (освещении). Такое его свойство, как ни у какого другого красителя, отвечает всем требованиям, предъявляемым к красителям, используемым нами в лечении рака.
Этот механизм положен в основу селективного подавления раковых структур.
Проведенные исследования показали, что лекарственное средство в виде малахитового зеленого в форме оксалата оказывает противоопухолевое действие, в том числе и в отношении лейкозов, путем объективного проявления противоопухолевого терапевтического эффекта. Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов и измерения размеров опухоли до и после приема соответствующего препарата малахитового зеленого.
Он может применяться перорально, ректально или внутривенно, если его растворить, процедить, отфильтровать, перекристаллизовать и стерилизовать.
Лекарственный препарат, полученный на основе малахитового зеленого, может приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, per rectum в виде свечей, наружно в виде суспензий и мазей, причем его применение в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 2 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а его эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) не ниже, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.
В качестве основы мазей используется ланолин, в качестве основы свечей используется масло какао.
Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов. (И.А.Муравьев. Технология лекарств, M. 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах 1-5, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами 6-15.
Пример 1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками РС-3 (карцинома простаты) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде раствора малахитового зеленого.
Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин, реаферон, а также физиологический раствор.
При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом адриамицин отмечено набухание мембран, с препаратом реаферон наблюдается набухание мембран с частичным (порядка 60%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.
Пример 2.
В 4 пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде раствора малахитового зеленого.
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препараты адриамицин и реаферон.
В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000,
После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством титр цитохрома-С для пробирки с малахитовым зеленым составил 1:2000.
В пробирках с адриамицином и реафероном титр соответственно 1:12000 и 1:9600. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений титра не отмечено.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток "агрессивного" белка цитохрома-С, который запускает механизм разрушения ДНК, что вызывает апоптоз раковых клеток.
Пример 3.
В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН 7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора малахитового зеленого.
Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.
Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.
Транстиретин не определяется, рН 6,0.
Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера.
Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении, например, злокачественных опухолей.
Пример 4.
Кровь больного саркомой (10 мл) отцентрифугирована.
Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор малахитового зеленого, а полученная смесь также сфотографирована в поляризационном микроскопе.
Результаты: В первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.
Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.
Пример 5.
Фильтрат из меланомы-16 (10 мл) помещен в кварцевую кювету, произведено фотографирование в поляризационном микроскопе.
Затем в этот фильтрат внесен раствор малахитового зеленого и произведено повторное фотографирование в поляризованном свете.
Результаты: На снимках без препарата поляризация света незначительна, на снимках после введения препарата отмечается выраженная поляризация проходящего через состав луча.
Полученные данные свидетельствуют о том, что данное лекарственное средство вызывает структурные изменения в белках раковых клеток.
Примеры лечения
Пример 6.
Больной В., 49 года. Диагноз: Аденокарцинома легких. МТС в головной мозг. Кахексия. На КТ в средостении и правом легком несколько опухолевидных образований в среднем по 2,7×2,9×3,0 см. Состояние тяжелое, одышка, цианоз, адинамия, болевые ощущения усиливающиеся при кашле. Назначено лечение, включающее использование лекарственных препаратов противоопухолевого действия. Первый курс лечения препаратом по 15 капель 1% раствора на стакан воды три раза в день через рот, в обед дополнительно микроклизма 10 капель 1% раствора на 30 мл воды, и на ночь 1% свеча с препаратом. В течение недели состояние в основном без изменения, однако больной отмечал, что после сеансов в течение нескольких часов наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома. На третью неделю после начала лечения состояние пациента улучшилось. Через три месяца от начала лечения препаратом на КТ МТС в головном мозге не наблюдаются. Опухоль в легких уменьшилась до 1,3×1,2,×1,2 см. Через полгода лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,5×0,7×2,0 см. Метастазы в головном мозге не наблюдаются, уменьшилась одышка, болевой синдром практически отсутствует. Анализы крови на фоне лечения нормализовались.
Пример 7
Больной Т., 33 года. Три года назад была удалена правая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции правой почки опухолевидное образование 2,5×4,4×3,2 см, а также три опухолевидных круглых образования диаметром от 3,0 до 3,3 см в левом легком. Состояние тяжелое одышка, цианоз, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат малахитвый зеленый вводился через рот в виде питья по 16 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм. После 2 недель лечения уменьшилась одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3 недель. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей и ингаляторно в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.
Пример 8.
Больной Б. 62 года. Диагноз: Рак мочевого пузыря. МТС в кости таза. Три года назад была произведена резекция мочевого пузыря по поводу рака. Жалобы на боли, кровавую мочу и частые мочеиспускания. На КТ в устья проекции правого мочеточника опухолевидное образование 1×2×1 см. В крыле правой подвздошной кости 2 опухолевидных образования с неровными контурами диаметром от 1 до 2 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Начато лечение препаратом по схеме 20 капель 1% раствора малахитового зеленого на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,2×0,2×0,2 см. Метастазы в тазовой кости уменьшились на 1,5 см. Назначены бифосфонаты для заместительной терапии. На второй неделе от начала лечения уменьшилась кровоточивость и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 4 недель. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в мочевом пузыре и метастазы в тазу исчезли. Вес восстановлен.
Пример 9
Больной В. 23 года. Диагноз: Глиобластома головного мозга справа. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,2×2,4 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Пациенту назначен препарат малахитовый зеленый 500 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура продолжалась в течение 60 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,1×0,2 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 8 месяцев лечения опухоль не определяется.
Пример 10
Больной Л. 64 года. Диагноз: Гепатома. Первичный рак печени. 2 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 3×4 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель два раза в день в катетер вводился стерильный препарат малахитовый зеленый по 100 мг, растворенный в 30 мл физраствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,3×0,2 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался вероятнее всего соединительнотканный рубец 0,1×0,1 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.
В настоящее время жалоб нет.
Пример 11.
Больной Т. 58 лет. Д-з: неХоджкинская лимфома. Кахексия. 1,5 года назад был проведен полный курс полихимиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 2×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 2×3, 3×4 см. Лечение препаратом малахитовым зеленым проводилось по схеме. 20 капель 1% раствор малахитового зеленого, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,3×0,4 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.
Пример 12.
Больной Б. 45 лет. Д-з: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень. Асцит. 3,5 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 2 года после лечения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяется образование неправильной формы 2×4 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 4×5,4 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат малахитовый зеленый в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг стерилизованного малахитового зеленого растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузий проводились еженедельно в течение 3 месяцев. Микроклизмы представляют собой смесь 20 капель 1% раствора малахитового зеленого в 30 мл кипяченой воды. Микроклизмы принимались по три раза в день в течение 2 месяцев. Для усиления терапии препарат принимался в виде 1% раствора малахитового зеленого на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день.
Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв и затем терапия продолжилась в течение 2 месяцев. За время лечения метастазы в печени и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.
Вес восстановлен. Жалоб нет в течение 2-х лет.
Пример 13.
Больной К. 65 лет. При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ от 04.02.2001 г. - простата ≈93 см3, опухоль с нечеткими контурами 32×42 мм. ПСА от 02.02.2001 г. - 49,9 мг/мл.
Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы.
Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы.
От операции и химиотерапии отказался.
Проведено лечение лекарственным препаратом малахитовым зеленым.
С 09.03.2001 г. в течение 20 дней пациент принимал препарат - малахитовый зеленый - порошок по 300 мг×2 раза в день во время еды, и через 30 минут после приема - малахитовый зеленый по 200 мг. На ночь вводилась свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем простаты уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 13×14 мм. Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 300 мг×2 раза в день во время еды соответственно по 300 мг малахитовый зеленый, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г малахитовый зеленый в 50 мл кипяченой воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ простата ≈45 см3, опухоль уменьшилась до 9×5 мм. ПСА от 09.05.2001 г. - 1,1 мг/мл.
В течение 3-х лет рецидива не отмечается.
Пример 14.
Больная Т., 52 года. В 2001 г.в связи с обнаружением карциномы левого яичника произведена экстирпация матки и придатков.
После операции в течение 2-х лет курсы химиотерапии.
В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На СТ от 12 сентября 2001 между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 13,0×12,5 см, которая проросла через их стенки.
Диагноз: Рецидивирующая карцинома левого яичника.
Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом в виде клизм. В начале в течение 21 дней путем приема малахитовый зеленый по 300 мг в день.
На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже.
На УЗИ: через 2 недели - опухоль 4,2×3,0 см, еще через 4 недели - 1,4×1,2 см, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря.
На контрольном УЗИ через 3 месяца обнаружено круглое размером 0,4×0,5 см с четкими границами образование.
При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ от 21.03.2005 г. наблюдалось образование размером 0,4×0,3 см с четкими контурами. В настоящее время здорова.
Пример 15.
Больной Т., 45 лет. Д-з: Светлоклеточная карцинома правой почки. Метастазы в легкие.
Проходил несколько сеансов химиотерапии, иммунотерапии. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение малахитовый зеленый по 50 мг растворенный в 150 мл воды три раза вдень за 20 мин. до еды. Свечи 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 3 месяцев.
На КТ через 4 месяца первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правом легком с признаками кальцинирования.
Пример 16.
Больная Ш., 75 лет. Д-з: Рак кожи. В области правой голени очаг поражения 12×15×12 см. Гистологический диагноз - рак кожи. Проведено лечение 2% мазью на основе малахитового зеленого. В течение 2 месяцев опухоль уменьшилась на 70%. Через 3 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 3 лет.
Пример 17
Пациент Л., 52 г. д-з: Рак прямой кишки с мтс в печень и кости. На КТ опухоль в проекции прямой кишки 5×4×6 см, в правой доле печени два метастаза 2 и 3 см в диаметре.
Химиотерапия неэффективна ввиду резистентности опухоли и метастазов. Начато внутривенное введение препарата 15 мл 1% раствора на 500 мл физиологического раствора один раз в три дня. Через неделю отмечается исчезновение болей и тошноты. В последующем препарат вводился по 30 капель 1% раствор на 500 мл. физиологического раствора по одному разу в неделю на протяжении 2 месяцев. За это время при контрольной КТ опухоль в области прямой кишки уменьшилась на 60%, метастазы в печени не определяются. В дальнейшем произошла полная регрессия опухоли в течение 4 месяцев.
Для лечения использовалось от 0,1 мг до 2 г малахитового зеленого.
Пример 18.
Больной Б., 54 лет. В феврале 2005 года по поводу опухоли была сделана операция резекция желудка. Гистологическое заключение: тубулярная умеренно дифференцированная аденокарцинома, инфильтрирующая стенку желудка до мышечного слоя. После операции нигде не лечились.
Результат КТ от 24 октября 2005 года: в легочной ткани объемные образования, очаговые и инфильтративные изменения не обнаружены; локальный участок фиброза в базальных отделах S9 н/доли левого легкого. Контуры бронхов 1-3 порядка четкие, жидкость в плевральных полостях не выявлена. Органов брюшной полости: печень обычной формы и расположения; контуры ровные, четкие, структура паренхимы однородная, плотность не изменена. В правой доле печени образование с нечеткими контурами 4×5 см. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены; желчный пузырь обычных размеров. Свободная жидкость в брюшной полости. Результаты: общий анализ крови от 12 октября 2005 года: гемоглобин - 86, лейкоциты - 3 тыс., лимфоциты 48. СОЭ 45 мм. Остальные показатели в пределах нормы. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение малахитовым зеленым по 2 мг, растворенным в 250 мл воды, по три раза в день за 20 мин до еды. Свечи на основе масла какао (butirum cacao) с малахитовым зеленым 5% в прямую кишку на ночь. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 3 месяцев. На КТ через 4 месяца первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правой доле печени 1×2 см с признаками кальцинирования. Результаты: Общий анализ крови от 21 декабря 2005 года: гемоглобин - 134, лейкоциты - 4 тыс., лимфоциты 43. Остальные показатели в пределах нормы.
В настоящее время жалоб нет. Вес 78 кг.
Таким образом, найдено лекарственное средство, обладающее широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний.
При этом обеспечено применение в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступного и недорогого вещества, нетоксичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения.
1. Применение малахитового зеленого в форме тетраметилдиаминотрифенилкарбинола ангидрооксалата [(С23Н25N2)•(С2HO4)]2•С2Н2O4, имеющего структурную формулу
в качестве средства для лечения злокачественных новообразований с дозировкой средства от 1 мг до 2 г.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют в виде раствора в воде или в физиологическом растворе или в спирте.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что водный раствор малахитового зеленого принимают перорально до или после еды.
4. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что раствор малахитового зеленого вводят ректально.
5. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный раствор малахитового зеленого вводят внутривенно.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют ректально в составе свечей.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что малахитовый зеленый применяют в составе 1-5%-ной мази.
https://findpatent.ru/patent/232/2322973.html
© , 2012-2022